首页 > 文章详情

【BRAF 大咖谈】D+T成医保内首个BRAF肺癌靶向方案，非小细胞肺癌正全面走进靶向时代

2023年02月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年3月1日起，新版医保目录将正式实施，本次医保目录调整中，共计111个新药进入医保目录。据悉，达拉非尼与曲美替尼于2022年获批的针对BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者的适应症也将进入新版医保目录，成为医保目录中首个针对该靶点的靶向治疗方案，填补了领域空白。【肿瘤资讯】为此特别采访了大连医科大学附属第一医院刘基巍教授、北京大学肿瘤医院赵军教授及湖南省肿瘤医院杨农教授，分享我国肺癌少见靶点的治疗现状、达拉非尼联合曲美替尼的临床疗效及管理，以及该双靶治疗方案进入医保目录的重要意义。

少见靶点逐渐迎来靶向治疗方案，非小细胞肺癌正走进全面靶向治疗时代

刘基巍教授：非小细胞肺癌领域可以说是开启了实体瘤靶向治疗的先河。既往研究中，EGFR是研究者接触较早、研究较多的驱动基因，其次则是ALK、ROS1，对于这些靶点，早已有了针对性的靶向治疗药物上市。如今，以BRAF、MET、HER2、RET、NTRK为代表的少见靶点也正逐渐迎来靶向治疗药物，可以说非小细胞肺癌已经全面走入靶向治疗时代，几乎每种靶点都将拥有其对应的靶向治疗药物，这将大大改善晚期非小细胞肺癌患者的预后。

赵军教授：近些年来，肺癌领域的精准治疗取得了巨大的进步，主要体现在靶向治疗与免疫治疗的发展。随着精准检测技术的进展，我们在肺癌中发现了越来越多的少见靶点，如BRAF突变、c-MET、RET重排等，这些基因突变的发生率虽然较低，但是我国肺癌患者基数非常庞大，因此实际上每种少见突变的肺癌患者数量并不小，他们也非常值得我们的关注。

其中，BRAF突变作为一种少见突变，在肺癌中的发生率约为2%~4%，多以BRAF V600的形式出现。BRAF突变也有不同的突变亚型，根据突变机制和激酶的活性，我们将其分为I类、II类和III类三种类型，I类突变主要是V600突变，包括了V600E、V600K、V600R等，II类突变主要包括G464E、G469A、G469R、P367S等，III类突变则主要包括G469E、G466V、G466E等。针对不同的突变位点，治疗的疗效也会存在差异。我国研究人员进行过一项针对8000多例非小细胞肺癌的回顾性研究，经过二代测序后发现，BRAF突变发生率约为2.8%，其中32%为I类突变，21%为II类突变，13%为III类突变，按照每年约80万新发肺癌病例来考虑，每年新发BRAF突变的患者比例也相当可观。

对于一些经典靶点如EGFR、ALK，靶向药物已经迭代到了三代，而少见靶点的药物也在逐渐上市，或进入临床研究。伴随着国家医保谈判制度的建立，一些新上市的靶向药物得以以很快的速度进入医保，例如针对BRAF V600突变的达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案，2022年获批肺癌适应症，2023年3月就进入了医保，为这部分患者带来了可及的药物，使其可以获得生存期的延长以及生存质量的改善。

D+T在临床及真实世界取得优异疗效，中国人群疗效或更甚于西方

杨农教授：达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗方案在临床研究和真实世界中都取得了很好的疗效。在其早期注册研究BRF113928当中，双靶方案一线治疗BRAF V600突变的非小细胞肺癌患者，客观缓解率（ORR）达到了64%，中位持续缓解时间（DoR）达到了10.4个月，中位无进展生存期（PFS）达到14.6个月，中位总生存期（OS）达到24.6个月，这一结果已经很接近其他经典肺癌治疗靶点靶向治疗的疗效了。目前该研究经过5年随访，5年OS率达到22%，ORR则仍为63.9%，与既往数据相当。

另一项由中山肿瘤防治中心张力教授牵头的国内多中心II期临床研究于2022年世界肺癌大会发布了数据，截止中位随访5个月时，入组了20例初治和经治的BRAF V600E突变晚期非小细胞肺癌患者，经独立中心评审和研究者评估的ORR达到了75%，这一点甚至要优于早期全球研究中的数据，提示可能该双靶治疗模式对中国患者或有更好获益，而经独立中心评审和研究者评估的疾病控制率（DCR）达到了95%和100%，生存数据尚未成熟。另一项针对中国人群的真实世界研究在22个中心共计纳入了65例BRAF突变的非小细胞肺癌患者，其中54例是BRAF V600突变，研究显示这部分患者接受一线化疗的DCR、PFS均低于达拉非尼+曲美替尼的双靶治疗。

在法国的一项真实世界研究中，来自14家中心的总计40例BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线接受双靶治疗的中位PFS达到了16.8个月，中位OS达到21.8个月，这也与既往数据相符。另一项发表于ESMO的真实世界回顾性研究报道了从2011年到2020年间在一线接受双靶治疗、化疗、免疫单药治疗或者免疫联合化疗的BRAF V600突变非小细胞肺癌患者的疗效，结果同样显示双靶方案可以给 BRAF V600突变的非小细胞肺癌患者带来更长的OS获益。

D+T常见发热可管可控，进入医保可惠及更多患者

杨农教授：达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案在临床中的不良反应与既往经典靶向治疗药物略有不同，双靶方案最常见的不良反应是发热，不过约98%的发热患者经过处理后可以完全恢复。既往研究中，在939例发热患者中，935例患者在经过暂时的中断用药或剂量减少后，发热得到恢复，因此我们认为发热是可管可控的。

一般来说，临床实践中，当发现患者出现治疗相关发热的当天停药，在不发热时间大于24小时后进行评估，判断是否可以继续用药，如果需要降低达拉非尼用药剂量，应先将剂量减少50mg，再减少25mg，曲美替尼则应减少0.5mg的剂量，一般不建议将达拉非尼的剂量调整到50mg每日2次以下，同样，曲美替尼不建议减少至1mg每日一次以下，因为疗效与用药剂量存在着联系。当患者的不良反应得到有效管理后，就可以考虑遵循同样的给药步骤，逐渐恢复到正常的给药剂量，使患者接受足程治疗。

刘基巍教授：对于当前处于靶向治疗时代的非小细胞肺癌来说，达拉非尼联合曲美替尼的双靶模式进入医保是一个好消息。既往根据研究数据看来，BRAF突变型非小细胞肺癌患者的预后并不好，化疗的疗效欠佳，ORR仅20%左右，中位PFS也仅有约7个月，免疫治疗虽然也是一种创新治疗模式，但是疗效却也并没有更好，ORR同样在20%左右，PFS可能还要更低。

此前，其实有过针对BRAF突变型晚期非小细胞肺癌的单药靶向治疗探索，但疗效也并不能让人满意，ORR大约在30%~40%左右，PFS也未有很大改观。而达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗模式则在临床研究中得到了很好的疗效，ORR接近60%，中位PFS达到约14个月，超过了1年，已经很接近经典靶点如EGFR的靶向治疗疗效，而中位OS则达到了2年，对于患者来说是非常大的生存获益。相信随着2023年3月1日起双靶方案的肺癌适应症进入医保，将惠及更多的国内BRAF V600突变型肺癌患者。

刘基巍教授

教授，博士生导师

大连医科大学附属第一医院
肿瘤学教研室主任，肿瘤一科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-肿瘤心脏病学专家委员会主任委员
CSCO-小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO-黑色素瘤专家委员会副主任委员
国家卫计委肿瘤合理用药专家委员会专家
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会委员
中国抗癌协会抗肿瘤药物研究专委会委员

从事肿瘤临床医疗、教学和科研近三十年，曾于日本国北九州国立癌症中心、美国西北大学Rorbert H.Lurrie肿瘤中心学习深造。

赵军教授

主任医师，副教授，硕导

北京大学肿瘤医院
胸部肿瘤中心副主任胸部肿瘤内一科副主任
肿瘤内科教研室主任伦理委员会副主任委员京西肿瘤医院肿瘤内科主任
北京市医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员
北京科创医学发展基金会肺癌专委会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委肿瘤防治研究杂志编委中国肿瘤临床杂志审稿专家

杨农教授

主任医师，博士后导师

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院
肿瘤内科教研室主任
肺胃肠肿瘤内科主任
湖南省肿瘤化疗质量控制中心主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
国家科技重大专项首席专家
国家药监总局新药审评专家
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗专委会委员
NSCLC专委会委员/药物研发专委会委员
湖南“225”工程医学学科带头人
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员

MCC号TML23021750有效期2024-02-20，资料过期，视同作废。

责任编辑： Cheron
排版编辑：Winnie