首届欧洲肿瘤内科学会妇科肿瘤学大会（ESMO GC）将于2023年2月23日至24日在西班牙巴塞罗那以线上线下相结合的形式举行。
本次大会上，Ⅲ 期 PAOLA-1/ENGOT-ov25 试验 (NCT02477644) 有三项报告入选了口头报告（摘要号：32O、36MO、38MO），分别报道了PAOLA-1/ENGOT-ov25研究患者基于不同临床风险以及同源重组缺陷（HRD）状态的5年总生存期（OS）、各分子亚组的5年无进展生存期（PFS）结局，以及新型HRD检测技术ShallowHRDv2的评估结果。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
Abstract：32O
研究标题：5-year (y) overall survival (OS) with maintenance olaparib (ola) plus bevacizumab (bev) by clinical risk in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC) in the phase Ⅲ PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial
中文标题：Ⅲ期PAOLA-1/ENGOT-ov25试验中新诊断的晚期卵巢癌患者接受奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗后按临床风险分层的5年OS
讲者：D. Lorusso（Rome, Italy）
研究背景
PAOLA-1/ENGOT-ov25试验的结果显示，对于新诊断的HRD+、肿瘤BRCA1/2突变（tBRCAm）和/或基因组不稳定的晚期卵巢癌患者（基于疾病分期和手术状态具有较高或较低的进展风险）而言，在贝伐珠单抗（bevacizumab）的基础上联合奥拉帕利（olaparib）进行维持治疗能显著改善这部分患者的PFS。需要指出的是，此前分析发现，研究中具有较低进展风险的晚期卵巢癌（AOC）患者在联合方案治疗下获益程度或许更为明显。基于研究中患者的临床风险以及HRD状态，本次研究人员分析了患者的5年OS数据。
研究方法
在PAOLA-1/ENGOT-ov25试验中，接受含铂化疗+贝伐珠单抗一线治疗后缓解的患者以2:1的比例被随机分配至奥拉帕利（300 mg bid，持续24个月）+贝伐珠单抗组（15 mg/kg q3w，持续15个月）或安慰剂+贝伐珠单抗组。当前这项事后探索性分析基于患者的HRD状态，评估了高风险患者（接受过手术且有残留病灶，或接受过新辅助化疗的Ⅲ期患者；Ⅳ期患者）以及低风险患者（接受过手术但无残留病灶的患者）的OS数据。
研究结果
统计数据显示，共有537例患者被随机分配接受奥拉帕利+贝伐珠单抗治疗，269例患者被随机分配接受安慰剂+贝伐珠单抗治疗（OS中位随访时间分别为61.7个月和61.9个月）。在这806例参与随机分组的患者中，共有595例患者（74%）被归类为高风险，211例患者（26%）被归类为低风险。截至2022年3月22日（最终数据截止日期），高风险亚组和低风险亚组分别报告了377例（OS数据成熟度63%）和69例（OS数据成熟度33%）OS事件。
对于tBRCAm或HRD+的高风险和低风险患者而言，奥拉帕利+贝伐珠单抗方案延长了其OS。研究未在任何临床风险亚组的HRD-患者中观察到奥拉帕利+贝伐珠单抗治疗带来的OS获益。此外，在高风险亚组中，接受奥拉帕利+贝伐珠单抗治疗、安慰剂+贝伐珠单抗治疗的患者分别有19.5%和45.9%接受后续PARP抑制剂治疗；而在低风险亚组中，接受奥拉帕利+贝伐珠单抗治疗、安慰剂+贝伐珠单抗治疗的患者分别有19.6%和45.2%接受后续PARP抑制剂治疗。
表1：不同风险患者生存数据分析
研究结论
当前这项针对5年OS数据的事后分析表明，对于所有新诊断的HRD+ AOC患者而言，无论其临床风险状态如何，均应考虑在贝伐珠单抗的基础上加用奥拉帕利进行维持治疗。值得关注的是，当前分析表明，奥拉帕利+贝伐珠单抗治疗或能为HRD+低风险患者带来独特获益，这部分患者的5年OS率高达88.3%。
Abstract：36MO
研究标题：Maintenance olaparib plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC): 5-year (y) progression-free survival (PFS) by molecular subgroup in the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial
中文标题：奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗新诊断的晚期卵巢癌患者：PAOLA-1/ENGOT-ov25试验中各分子亚组的5年PFS
讲者：A.J. Gonzalez Martin (Madrid, Spain)
研究背景
多数AOC患者在3年内复发，且复发后难以治愈。因此一线治疗极其重要，或许是AOC治愈的唯一机会。由于大多数5年未复发的患者为临床治愈，因此5年PFS率或可用于预测治愈情况。在Ⅲ期 PAOLA-1/ENGOT-ov25 试验的最终OS分析中，在不考虑tBRCAm 状态时，奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗较安慰剂组获益更优。当前试验按分子亚组评价了5年PFS，以辅助预测治愈的可能性。
研究方法
将含铂化疗+贝伐珠单抗一线治疗后缓解的患者以2:1的比例随机分配至奥拉帕利+贝伐珠单抗组或安慰剂+贝伐珠单抗组。在最终 OS 数据截止日期（2022年03月22日）时，按分子亚组进行了事后PFS 分析。
研究结果
奥拉帕利+贝伐珠单抗组和安慰剂+贝伐珠单抗组分别纳入537例和269例患者（删失患者的中位 PFS 随访时间分别为56.7个月和57.8个月）。
不同亚组中，奥拉帕利+贝伐珠单抗组和安慰剂+贝伐珠单抗组患者5年PFS结局比较：
HRD+亚组：46% vs 19%；
tBRCAm亚组：50% vs 25%；
HRD+但不包括tBRCAm的亚组：41% vs 15%；
HRD-/未知亚组：13% vs 13%；
HRD-亚组：8% vs 12%。
表2：不用亚组中，两组患者的5年PFS结局比较
研究结论
5年PFS率结果表明，在贝伐珠单抗基础上加用奥拉帕利的获益在治疗结束后持续存在，可能表明此方案在新诊断的HRD+ AOC中有治愈的潜力，支持在HRD+ 肿瘤患者中使用奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗作为标准治疗，且无论 tBRCAm 状态如何。
Abstract：38MO
研究标题：Validation study of the ShallowHRDv2 assay for homologous recombination deficiency (HRD) detection in high-grade ovarian carcinomas (HGOC) in the first-line setting, from the phase Ⅲ PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial
中文标题：Ⅲ期PAOLA-1/ENGOT-ov25试验中高级别卵巢癌一线治疗中HRD检测的ShallowHRDv2分析验证研究
讲者：C. Callens（Paris, France）
研究背景
PAOLA-1/ENGOT-ov25试验的结果显示，与贝伐珠单抗单药治疗相比，贝伐珠单抗+奥拉帕利维持治疗方案能显著延长BRCA突变以及HRD高级别卵巢癌患者的PFS。基于该试验的结果，贝伐珠单抗+奥拉帕利维持治疗方案获批相应适应症。需要指出的是，该项试验中研究人员通过伴随诊断产品MyChoice CDx（来自Myriad Genetics公司；即MG检测法）对患者的HRD状态进行集中评估。
ShallowHRDv2是一种能够快速、直接分析全基因组拷贝数变化的检测方法，在欧洲妇科肿瘤临床试验协作组（ENGOT）HRD欧洲计划的第二阶段中，研究人员基于PAOLA-1/ENGOT-ov25试验中的患者肿瘤样本将ShallowHRDv2检测法与MG检测法进行比较，并评估了ShallowHRDv2检测法的分析有效性和临床适用性。
研究方法
研究人员对来自PAOLA-1/ENGOT-ov25试验的449例肿瘤DNA样本进行了低深度全基因组测序（sWGS；~1X覆盖率）。随后，研究人员利用ShallowHRDv2生物信息处理软件对患者的HRD状态进行评估（截断值：大片段基因组改变数量达到20）。此外，研究人员还利用ShallowHRDv2检测法对来自常规临床实践的109份前瞻性样本进行了进一步评估。
研究结果
PAOLA-1队列中患者样本的分析结果显示，ShallowHRDv2检测法与MG检测法的阳性一致性为95%（196/206），阴性一致性为92% （173/188），总体一致性为94%（369/394）。
在ShallowHRDv2检测法HRD评估结果为阳性（包含BRCA突变）的患者中，贝伐珠单抗+奥拉帕利维持治疗组相较于贝伐珠单抗单药治疗组PFS显著延长，两组患者中位PFS分别为44.8个月和20.3个月（HR = 0.35；95%CI = 0.23 ~ 0.54）。而在排除BRCA突变患者后，两组患者临床获益差异仍然显著，分别为41.7个月和18.6个月（HR = 0.47；95%CI = 0.27 ~ 0.84）。
研究人员观察到ShallowHRDv2检测法（15/449；3%）涉及的非贡献性分析数量要少于MG检测法（51/449；11%）。此外，前瞻性队列的分析结果证实，ShallowHRDv2检测法和MG检测法总体一致性较高，达到了91%（86/94），且ShallowHRDv2检测法相较于MG检测法非贡献结果数量更少（5% vs 12%）。
研究结论
ShallowHRDv2检测法是一种经过临床验证的具有可观稳健性、高成本效益以及检测效力的HRD检测方法。ShallowHRDv2检测法有望成为卵巢癌HRD检测中MG检测法的有效替代方法。
1. Lorusso D, Mouret-Reynier M-A, Harter P, et al. 5-year (y) overall survival (OS) with maintenance olaparib (ola) plus bevacizumab (bev) by clinical risk in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC) in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. 2023 ESMO Gynaecological Cancers Congress abstract 32 O. 2023;8(1S1): 1.
2. Callens C., Rodrigues J., Briaux A, et al. Validation study of the ShallowHRDv2 assay for homologous recombination deficiency (HRD) detection in high-grade ovarian carcinomas (HGOC) in the first-line setting, from the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. 2023 ESMO Gynaecological Cancers Congress abstract 38 MO. 2023;8(1S1): 6.
3. A.J. Gonzalez Martin, J. Medioni, P. Harter, et al. Maintenance olaparib plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC): 5-year (y) progression-free survival (PFS) by molecular subgroup in the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. 2023 ESMO Gynaecological Cancers Congress abstract 38 MO. 2023;8(1S1): 4.
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