肿瘤生物标志物探索具有临床意义。
【肿瘤资讯】紧跟前沿进展，特摘取《欧洲肿瘤学杂志》（European Journal of Cancer；IF=10.002）2023年二月刊发表的三项生物标志物相关的原创性研究，以飨读者。
1. DELIVER试验的血液标志物分析：可溶性PD-L1可作为胃癌患者纳武利尤单抗治疗的预后指标
第一作者及通讯作者：Hisato Kawakami， 日本仁爱大学医学院肿瘤内科
研究概述
近年来肿瘤的免疫治疗已取得长足进展，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡受体-1（PD-1）及程序性死亡受体配体-1（PD-L1）等免疫检查点的发现改变了胃癌在内的肿瘤的治疗前景[1]。
缺乏跨膜或细胞内结构域的PD-L1剪接突变体导致可溶性PD-L1（sPD-L1）的分泌。与膜结合PD-L1类似，sPD-L1也可阻碍T细胞的激活和增殖。一般认为，治疗前sPD-L1水平升高与预后不良相关。高sPD-L1与肿瘤进展风险增加相关[2]。
在439例胃癌患者参与的DELIVER（JACCRO GC-08）前瞻性临床试验中，研究者测定了纳武利尤单抗治疗前的sPD-1、sPD-L1和sCTLA-4水平，并探究了其与预后的关系。
结果表明，胃癌患者的基线sPD-L1水平有可能预测PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗后患者的预后情况。总生存期较短和无进展生存期较短的患者表现出更高的sPD-L1基线水平。此外，sPD-L1水平高低与格拉斯哥评分（Glasgow Prognostic Score, GPS）呈正显著相关，两者分别与总生存期独立相关并呈负相关。GPS为0且sPD-L1值较低的患者的OS最长（中位数，12.0个月），而GPS为2和sPD-L1值较高的患者OS最短（中位数，3.1个月）（HR = 3.69；p < 0.001）。
胃癌患者基线可溶性PD-L1可作为胃癌患者纳武利尤单抗用药的预后标志物，sPD-L1联合GPS可提高其预后准确性。
· sPD-L1可作为胃癌患者纳武利尤单抗治疗的预后标志物。
· sPD-L1和GPS均与总生存期独立相关。
· sPD-L1联合GPS可提高其预后准确性。
链接：https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(23)00064-3/fulltext
2.MODUL试验（队列1、3和4）：转移性结直肠癌生物标志物驱动维持治疗的临床结局及生物标志物探索
第一作者及通讯作者：Michel Ducreux，法国Gustave Roussy肿瘤中心肿瘤内科
研究摘要
结直肠癌中BRAF突变的发生率约为8-10%，BRAF突变是结直肠癌患者预后不良的标志[3, 4]。依据突变是否具有激酶活性、激酶活性是否依赖于RAS活化及BRAF基因二聚化状态可将BRAF基因突变分为三类，即I类变异、Ⅱ类变异及Ⅲ类变异，其中I类变异位于激酶活化片段，以V600E突变最为常见[5]。
MODUL研究是当前全球规模最大的伞式、随机、多中心、对照、开放标签的临床研究，旨在针对转移性结直肠癌（mCRC）患者一线诱导治疗后进行基于分子标志物驱动的个体化维持治疗。
研究者在mCRC患者中进行一线 FOLFOX化疗和贝伐珠单抗标准诱导治疗，然后进行随机化维持治疗。
患者按1:2被随机分配到对照组（氟尿嘧啶和贝伐珠单抗维持）和根据生物标志物特征规划的队列中进行相应的维持治疗：队列1: BRAFmut，维莫非尼 + 西妥昔单抗 + 5-氟尿嘧啶/亚叶酸（5-FU/LV）；队列3: HER2阳性, 卡培他滨+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗；队列4: HER2阴性/微卫星高度不稳定（MSI-H）, HER2阴性/MSS/BRAFwt, 或HER2阴性/微卫星稳定（MSS）/BRAFmut/RASmut， cobimetinib + 阿替利珠单抗 （atezolizumab）。
主要研究终点为无进展生存期（PFS）。
这项全球观察性研究指出，维莫替尼+西妥昔单抗 + 5-FU/LV的联合疗法在BRAFmut mCRC患者中的疗效仍有待证实，但可能为携带MAPK通路参与的基因改变的BRAFmut mCRC提供潜在治疗机会。
在HER2阴性/MSS/BRAFwt mCRC患者中，cobimetinib 联合阿替利珠单抗获益不利，需要新的治疗策略以提高MSS转移性结直肠癌患者对免疫疗法的敏感性。
图1: MODUL试验设计图
图2: 维持期治疗后对照组与试验组的MAPK通路突变图
· 转移性结直肠癌患者在诱导治疗后，依据生物标志物驱动的维持治疗是可行的。
· BRAF突变的mCRC患者采用维莫非尼+西妥昔单抗+5-FU/LV联合维持治疗值得进一步研究。
· BRAF突变的mCRC患者中新出现的MAPK基因组改变具有可操作靶点的潜力。
· 需要制定新的治疗策略以提高MSS mCRC患者对免疫疗法的敏感性。
链接：https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(23)00047-3/fulltext
3.曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者后长期缓解的综合生物标志物分析
第一作者及通讯作者： Isabel Porth，德国海德堡大学曼海姆医学中心病理学研究所
研究摘要
12%-30%的转移性胃癌/胃食管交界处腺癌（mGC/mGEJC）患者表现为HER2（或称ERBB2）即人表皮生长因子过表达或扩增，HER2是晚期胃癌治疗领域的一个重要靶点[6]。2010年ToGA研究结果的公布开启了胃癌靶向治疗的新时代。该研究证实了在化疗的基础上联用抗HER2靶向药物曲妥珠单抗可显著改善HER2阳性晚期胃癌患者的生存获益[7]。
KEYNOTE-811试验中，首次证实免疫+化疗+抗HER2（帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗）三药联合疗法可显著提升HER2阳性胃癌/胃食管交界处腺癌患者的客观缓解率（ORR）和完全缓解率(CR)[8]。
在本项回顾性研究中，研究者收集了19例接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性胃/胃食管交界处癌患者的肿瘤样本。根据无进展生存期(PFS≥12个月vs. PFS<12个月) 将患者分为长期缓解组 (n=7) 和短期缓解组 (n=12) 2个研究队列，并进行相关生物标志物的探索性分析。研究者借助409个基因组的定向下一代测序（NGS）、Affymetrix基因表达分析和免疫组织化学法评估生物标志物，以确定长期缓解患者群体潜在的新的预后生物标志物。
结果表明：长期缓解患者的PD-L1联合阳性评分(CPS)显著升高，CPS与较长的无进展生存期相关。
PD-L1阳性(CPS≥1)还与CD4+记忆T细胞评分增加有关。
然而，ERBB2拷贝数以及肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）无法区分短期和长期缓解患者。
这一研究强调了PD-L1检测在曲妥珠单抗治疗中的临床意义，且PD-L1阳性与较高的CD4+记忆T细胞评分有关。
图3: HER2阳性mGC/mGEJC患者中PD-L1表达的临床相关性评价
图4: HER2阳性mGC/mGEJC患者分子改变TMB分布图
· 确定曲妥珠单抗长期缓解的潜在预后生物标志物。
· HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗的回顾性研究。
· 使用免疫组化、NGS和基因表达分析进行生物标志物分析。
· PD-L1表达对HER2阳性胃癌有临床意义。
· PD-L1阳性与较高的CD4+记忆T细胞评分有关。
链接：https://www.ejcancer.com/action/showPdf?pii=S0959-8049%2823%2900046-1
《欧洲肿瘤学杂志二月刊》中有3篇生物标志物驱动的胃肠道肿瘤领域最新研究结果。
涉及到的具有前景的生物标志物包括可溶性PD-L1（sPD-L1）水平、MAPK通路相关基因突变、HER-2水平、MSS/MSI状态、PD-L1表达水平等。
1.Kim, S.T., et al., Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer. Nat Med, 2018. 24(9): p. 1449-1458.
2. Goto, M., et al., Analytical performance of a new automated chemiluminescent magnetic immunoassays for soluble PD-1, PD-L1, and CTLA-4 in human plasma. Scientific Reports, 2019. 9(1): p. 10144.
3.Seligmann, J.F., et al., Investigating the poor outcomes ofBRAF-mutant advanced colorectal cancer: analysis from 2530 patients in randomised clinical trials. Annals of Oncology, 2017. 28(3): p. 562-568.
4.Bokemeyer, C., et al., Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: Pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials. European Journal of Cancer, 2012. 48(10): p. 1466-1475.
5.Tol, J., I.D. Nagtegaal, and C.J.A. Punt, BRAF Mutation in Metastatic Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine, 2009. 361(1): p. 98-99.
6.Baretton, G., et al., HER2 testing in gastric cancer diagnosis: insights on variables influencing HER2-positivity from a large, multicenter, observational study in Germany. Virchows Archiv, 2019. 474(5): p. 551-560.
7.Bang, Y.-J., et al., Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 2010. 376(9742): p. 687-697.
8.Janjigian, Y.Y., et al., The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature, 2021. 600(7890): p. 727-730.
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