美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）于2023年2月16 ~ 18日在美国旧金山举办，抗HER2靶向治疗再次成为尿路上皮癌（UC）领域的关注热点，并从尿路上皮癌延展至前列腺癌领域。【肿瘤资讯】整理了大会中的4项尿路上皮癌和1项前列腺癌HER2靶点研究，并邀请北京大学肿瘤医院盛锡楠教授与四川大学华西医院张朋教授进行点评。
#533 PD-L1和致癌受体酪氨酸激酶HER2和cMET在转移性尿路上皮癌中的共表达较低[1]
此前以PD-1/PD-L1单抗为核心的免疫检查点抑制剂已经在UC中取得应用，这项研究旨在探索HER2和cMET与PD-L1在转移性UC中的共表达率，以验证联合治疗方案的可行性。
研究者对143例转移性尿路上皮癌患者的肿瘤样本进行检测，结果显示cMET或HER2和PD-L1的肿瘤共同高表达较低，提示HER2或CMET高表达的患者使用免疫单药治疗疗效可能不佳，需要进一步探索更佳的联合方案。
#555 高/低ERBB2/HER2表达的尿路上皮癌的基因组景观[2]
此前，HER2在UC中的价值主要停留在对预后的预测，既往研究中提示HER2高表达患者可能具有更差的预后，近期数据显示HER2-ADC是UC治疗卓有成效的方案。本研究是通过分析真实世界大量UC患者的基因检测和临床结果，探索ERBB2表达的作用。
研究者通过第二代测序技术（NGS）对4743例真实世界UC肿瘤样本进行基因测序，探索了ERBB2/HER2不同表达水平下的基因景观，并尝试探索ERBB2/HER2表达水平与临床结局的关系。
研究者首先验证了HER2 免疫组化（IHC）检测与ERBB2表达的一致性，结果如下图所示，提示IHC检测结果与ERBB2表达具有高度一致性：
图1. HER2 IHC与ERBB2表达具有一致性
肿瘤HER2阳性与高ERBB2表达相关（p＜0.001）
而对于ERBB2与PD-L1的关系，则与既往研究结果一致结论，即ERBB2表达与PD-L1表达呈负相关，提示对于ERBB2表达或HER2 IHC表达的UC患者，使用PD-1/PD-L1单抗免疫治疗的疗效可能有限，应选择更具针对性的抗HER2治疗。
图2. ERBB2表达较高的患者具有较低的PD-L1 IHC
#566尿路上皮性膀胱癌（UBC）中ERBB2的胞外区域突变[3]
由于此前针对肺癌中HER2胞外结构域20号外显子插入的靶向治疗获批，于是本项研究尝试探索UBC中是否存在类似的突变，以验证类似的靶向治疗方案是否适用于UBC。
研究者使用全面基因组测序技术（CGP）对5485个UBC样本进行分析，结果显示其中556例（10.2%）患者为ERBB2扩增，222例（4.1%）患者为ERBB2胞外区域突变，44例患者同时出现ERBB2的扩增与胞外区域突变。此外，观察到ERBB2野生型较ERBB2胞外区域突变型具有更高的FGFR3表达（19.9% vs. 10.4%,p=0.002），而ERBB2胞外区域突变型则具有更高的肿瘤突变负荷。
图3. ERBB2胞外区域突变型患者与野生型患者的各项数据对比
这项研究揭示了HER2 ECD突变驱动的UBC具有独特的组织学特征及基因景观，提示在未来可以尝试对非HER2扩增的突变型进行针对的靶向治疗探索。
#TPS594 一项评估在HER2阳性的尿路上皮性癌（UC）患者中维迪西妥单抗±帕博利珠单抗的疗效与安全性的II期临床研究(RC48-G001)[4]
中国原创的维迪西妥单抗启动了全球多中心研究，RC48G001（NCT04879329）是一项II期、多队列、开放标签、多中心临床研究，以评估维迪西妥单抗±帕博利珠单抗在HER2表达局部晚期/转移性UC患者的疗效和安全性，该研究目前正在海外多国开展中。
图4. RC48 G001 研究设计
#212 前列腺癌中HER2过表达的发生率与临床意义 [5]
这是一项探索HER2在前列腺癌中的预后、治疗指导价值的研究，研究者在一个231例前列腺癌患者的队列中探索HER2过表达的发生率与临床意义。
研究结果显示， 在231例患者中，136例（58.9%）具有HER2表达（1+,2+,3+），12例患者达到3+，124例患者为1+或2+。
HER2的过表达（≥2）与疾病进展或更高的Gleason评分相关，且HER2 3+的患者较没有HER2表达的患者有更高的PSA（12.75 vs. 6.70，p=0.08）。
此外研究者对26例样本（其中18例具有HER2表达）进行了NGS检测，但并没有发现HER2扩增或突变。
这项研究结果初步提示，前列腺癌HER2的过表达与疾病进展有关，抗HER2治疗对前列腺癌治疗有潜在的疗效，需要进一步研究探索。
图5. HER2 表达水平与疾病进程及Gleason评分的分层关系
专家点评
盛锡楠教授：泌尿肿瘤HER2靶点研究不断深入，从尿路上皮癌扩增到前列腺癌，中国原研从中国走向全球。
HER2和PD-L1都是尿路上皮癌治疗的关键靶点，#533研究在分子表达层面显示转移性尿路上皮癌患者中PD-L1与HER2共同高表达较低。和中国人群以往研究结果一致，HER2表达患者免疫治疗效果更差，已在发表于Clinical Cancer Research（IF为13.8）的POLARIS03[6]研究中得到证实，该研究中免疫治疗总人群ORR为26%，而ERBB2/HER2扩增组ORR为0%（0/9）。北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科2022年2月在《中华泌尿外科杂志》发表的回顾性研究《HER2表达水平对化疗失败的转移性尿路上皮癌免疫治疗疗效的影响》[7]也证实了这点，该研究显示HER2阴性、低表达、高表达患者使用免疫治疗的ORR分别是42.4%、31.6%、0，PFS分别是11.0、3.7、1.8个月。尿路上皮癌的精准治疗未来还需继续探索更佳的联合方案。
本次会议报道了中国原创的维迪西妥单抗的全球多中心II期临床试验RC48-G001研究方案，这是中国首个出海的泌尿肿瘤靶向药物，标志中国原创药物在尿路上皮癌领域处于世界领先地位，其试验结果令人期待。
本次ASCO GU大会中 #212研究是近年首次报道了HER2在前列腺癌患者中的过表达率与临床意义的研究，结果显示59%非洲裔前列腺癌患者HER2有表达，HER2过表达和前列腺癌高Gleason评分、高PSA、疾病进展相关，未来HER2或也将成为前列腺癌潜在的治疗靶点。
张朋教授：HER2靶点在尿路上皮癌中的价值再获肯定
本次ASCO GU年会中，HER2靶点再次成为尿路上皮癌领域的关注热点。本次大会中#555研究探索了HER2高表达的尿路上皮癌样本的基因组特征，为抗HER2靶向治疗联合方案的探索提供参考。#566研究则探索了已在肺癌中得到临床应用的HER2突变形式在UBC中是否也可寻迹，研究结果提示HER2 胞外区域突变驱动的UBC是另一种独特的亚型，未来也应在这种非HER2扩增的HER2突变UBC中探索抗HER2靶向治疗的价值。总体来看，这三项研究都在分子层面进一步肯定了HER2在尿路上皮癌的价值，也为后续临床研究的开展提供了参考意义。
[1] Co-expression of PD-L1 and oncogenic receptor tyrosine kinases HER2 and cMET is low in metastatic urothelial carcinoma. ASCO GU 2023. Poster Session. Abstract #533.
[2] The genomic landscape of urothelial carcinoma with high and low ERBB2/HER2 expression. ASCO GU 2023. Poster Session. Abstract #555.
[3] Extracellular domain ERBB2 (ERBB2 ECD+) mutations in urothelial bladder cancer (UBC). ASCO GU 2023. Poster Session. Abstract #566.
[4] Phase 2 clinical study evaluating the efficacy and safety of disitamab vedotin with or without pembrolizumab in patients with HER2-expressing urothelial carcinoma(RC48G001). ASCO GU 2023. Trials in Progress Poster Session. Abstract #TPS594.
[5] The prevalence and clinical significance of HER2 overexpression in prostate adenocarcinoma. ASCO GU 2023. Poster Session. Abstract #212.
[6] Xinan Sheng, et al. Safety, Efficacy, and Biomarker Analysis of Toripalimab in Patients with Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma: Results from a Multicenter Phase II Trial
POLARIS-03. Clin Cancer Res 2022;28:489–97.
[7] 李思明，等. HER2表达水平对化疗失败的转移性尿路上皮癌免疫治疗疗效的影响. 中华泌尿外科杂志, 2022, 043-001: 28-34.
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