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肺癌患者MRD检测临床应用

2023年01月21日

来源：肿瘤资讯

MRD即微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）或可测量残留病灶（molecular residual disease，MRD），描述的是一种病灶的残余状态。简单来说：肺癌患者在接受根治性治疗（手术或根治性放化疗等）后，即便传统影像学或其他实验室方法不再发现任何可见病灶，但实际上体内仍可能残留着少量的癌细胞，成为后续肿瘤复发及转移的“定时炸弹”，因此，临床急需通过更灵敏的手段检测MRD的存在。现在普遍认为，当患者接受根治性治疗后，可通过液体活检，检测外周血中是否存在游离循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的踪迹/信号，基于检测结果，判定是否存在残留病灶。2021年全国肺癌顶尖专家共同发布了《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》（以下简称“共识”）¹，推荐早中期术后肺癌患者和局晚期根治性放化疗后肺癌患者进行MRD检测，以判断预后和复发风险，辅助临床治疗决策。

MRD检测的临床应用：预后预测、治疗筛选和复发预警

MRD检测可在传统手段发现不了残留病灶的情况下，判断有无微小残留病灶，目前主要针对两类人群：早中期术后患者、局部晚期根治性放化疗后患者，解决三个核心问题：预测预后、治疗筛选和复发预警。

第一，预测预后：MRD阳性患者普遍预后更差、复发风险更高，MRD阴性患者可能是潜在“治愈”人群；

在早中期肺癌患者中，多项研究证实MRD阳性患者的预后显著更差^2-4；术后MRD阳性人群中，复发比例高达89.1%，而术后MRD阴性人群中，这个比例只有3.2%⁴。

在局晚期肺癌患者中：根治性放化疗后MRD阳性患者的无进展生存期和总生存期均比MRD阴性显著更差⁵。总而言之，MRD可辅助预后判断，术后/根治性治疗后MRD阳性人群，复发更早，预后更差；

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早中期术后肺癌患者

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局晚期根治性放化疗肺癌患者

第二，辅助治疗/巩固治疗优势人群筛选：MRD阳性更适合接受治疗来提高预后；

在早中期术后患者的辅助治疗中：化疗只有在MRD阳性患者中才有效，MRD阴性患者是“陪跑人群”。MRD阴性患者无论是否进行辅助化疗无显著获益（p>0.05）；而MRD阳性患者进行辅助化疗显著获益，预后更好（p<0.05）^2,4。此外，在前瞻性III期肺癌辅助免疫临床研究Impower010探索性研究⁶中进一步证实：ctDNA阳性患者接受阿替利珠单抗治疗较安慰剂组显著获益，MRD阴性患者，免疫治疗较安慰剂治疗获益有限。局晚期患者中观察到类似现象，根治性放化疗后只有MRD阳性患者才可从巩固治疗中获益，MRD阴性患者无法获益⁷。

需要指出的是，在结直肠癌领域，基于DYNAMIC研究⁸已初步证实：基于ctDNA MRD检测，在不影响患者预后的前提下可降低50%的辅助化疗使用；在肺癌方面，目前的证据均是基于回顾性分析，临床尚需要更多前瞻性MRD干预性研究指导用药实践。
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早中期术后肺癌患者：辅助化疗

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早中期术后肺癌患者：阿替利珠单抗辅助免疫治疗

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局晚期根治性放化疗后患者：免疫巩固治疗

第三，复发预警：MRD可比影像学中位提前3-9个月提示复发；

考虑到ctDNA-MRD可比影像学更灵敏的发现微小病灶，MRD可比影像学更早的发现隐匿病灶，预警复发。全国多个中心的研究数据发现^2,9,10，在I-III期肺癌患者中，MRD可提前3-9个月提示复发。
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如何进行MRD检测？MRD检测间隔？

根据《共识》¹建议：早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者根治性切除术后，MRD 阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理，建议每3-6个月进行一次 MRD 监测。而根据最新的研究表明，术后12-18个月⁴是MRD转阳或复发的高峰，因此建议MRD动态监测至少持续到术后18个月；

根据《共识》¹建议：局部晚期 NSCLC 根治性化放疗后完全缓解患者，建议检测 MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略。而根据最新的研究表明，放化疗后1个月时MRD状态的预后价值最佳⁵，因此，建议监测点为：放化疗后1个月，之后每3-6个月进行一次监测，直到影像学进展。

参考文献

1. 吴一龙, 陆., 程颖, 等. 非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识. 循证医学 21(3): 129-135. (2021).
2. Qiu, B. et al. Dynamic recurrence risk and adjuvant chemotherapy benefit prediction by ctDNA in resected NSCLC. Nature communications 12, 6770, doi:10.1038/s41467-021-27022-z (2021).
3. Xia, L. et al. Perioperative ctDNA-Based Molecular Residual Disease Detection for Non-Small Cell Lung Cancer: A Prospective Multicenter Cohort Study (LUNGCA-1). Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 28, 3308-3317, doi:10.1158/1078-0432.Ccr-21-3044 (2022).
4. Zhang, J. T. et al. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer discovery 12, 1690-1701, doi:10.1158/2159-8290.Cd-21-1486 (2022).
5. Yang, Y. et al. The clinical utility of dynamic ctDNA monitoring in inoperable localized NSCLC patients. Molecular cancer 21, 117, doi:10.1186/s12943-022-01590-0 (2022).
6. Zhou C, T. M. D., Srivastava M K. 2O IMpower010: Biomarkers of disease-free survival (DFS) in a phase III study of atezolizumab (atezo) vs best supportive care (BSC) after adjuvant chemotherapy in stage IB-IIIA NSCLC. Annals of Oncology 32: S1374. (2021).
7. Moding, E. J. et al. Circulating Tumor DNA Dynamics Predict Benefit from Consolidation Immunotherapy in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Nature cancer 1, 176-183, doi:10.1038/s43018-019-0011-0 (2020).
8. Tie, J. et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. The New England journal of medicine 386, 2261-2272, doi:10.1056/NEJMoa2200075 (2022).
9. Li, N. et al. Perioperative circulating tumor DNA as a potential prognostic marker for operable stage I to IIIA non-small cell lung cancer. Cancer 128, 708-718, doi:10.1002/cncr.33985 (2022).
10. Wang, S. et al. Circulating tumor DNA integrating tissue clonality detects minimal residual disease in resectable non-small-cell lung cancer. Journal of hematology & oncology 15, 137, doi:10.1186/s13045-022-01355-8 (2022).

沈波

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院内科行政副主任
主任医师、研究员、博士/博士后导师

江苏省有突出贡献中青年专家
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委兼秘书长
中国抗癌协会肺癌专业委员会     委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
中国医药教育协会肺癌专委会委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
江苏省免疫学会转化医学分会主委
江苏省整合医学研究会肺癌专委会主委
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专委会副主委
江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗/胰腺专委会副主委
江苏省研究型医院学会生物治疗学专委会   副主委
江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专委会   副主委
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会   常委兼学术秘书

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