中医药用于肿瘤的辅助治疗已成为大多数临床医生的共识，尤其是对于缓解抗肿瘤药品不良反应方面，中药效果显著。但对于中医药直接用于肿瘤的一线治疗或预防肿瘤发生发展，尚缺少更多循证证据。
2022年发表在国际肝病领域顶级期刊《肝病学杂志》上的一项研究，提示中成药可降低慢性乙肝和晚期肝纤维化或肝硬化患者发生肝癌和肝脏相关死亡的风险。
研究要点回顾
这项研究结果正式发表于2022年12月1日（Epub 2022年8月18日），第一作者为解放军总医院第五医学中心纪冬教授等，通讯作者为解放军总医院第五医学中心杨永平教授[1]。
研究目的：评估恩替卡韦 (ETV) 联合复方鳖甲软肝片 (BRC) 是否可以进一步降低Ishak纤维化评分≥3分的初治中国慢性乙型肝炎患者发生肝细胞癌（HCC）的风险。
图1 研究概览
研究设计：受试者在进行ETV+BRC或ETC+安慰剂治疗72周后，有资格进入开放标签治疗阶段，并每6个月进行一次随访。研究的主要终点为HCC发生率，次要终点为肝脏相关死亡、非HCC事件（如非HCC恶性肿瘤、失代偿等）和非肝脏相关死亡。根据事件发生的时间和相关分析，将受试者分成改良意向治疗（mITT）、意向治疗（ITT）和符合方案（PP）人群。
图2 研究设计流程图
研究结果：本研究共招募了1000名患者，中位年龄为42岁，男性患者为69.9%，HBeAg阳性患者为58.3%。在mITT人群中，ETV+BRC组患者的HCC 7年累积发生率显著低于ETV+安慰剂组（4.7% vs. 9.3%，p=0.008）；同样地，ETV+BRC组患者肝脏相关死亡发生率也显著低于ETV+安慰剂组（0.2% vs. 2.2%，p=0.030）。
值得注意的是，与ETV+安慰剂组相比，ETV+BRC组患者在第72周未实现纤维化消退的患者中产生了较低的肝癌发生率（p=0.018）。两组之间的其他2个次要终点或不良反应事件没有差异。ITT和PP人群分析显示结果一致。
图3 mITT人群临床结果的累积发生率
研究结论：ETV+BRC治疗可进一步降低慢性乙肝和晚期纤维化或肝硬化患者发生肝癌和肝脏相关死亡的风险，这可能对预防肝癌具有重要的临床意义。
背景资料介绍
本研究是基于此前的一项前瞻性RCT研究的长期扩展性研究。这项RCT研究的主要目的是评价复方鳖甲软肝片对接受长期核苷酸类似物治疗的慢性乙肝患者纤维化消退的影响。研究的中期结果于2022年3月15日发表在《传染病杂志（The Journal of Infectious Diseases ）》上[2]。
研究结果显示，在1000例患者的ITT分析中，经过72周治疗后，ETV+BRC组纤维化消退率显著高于ETV+安慰剂组（40% vs 31.8%；p=0 .0069）；而在519例基线时肝硬化患者的ITT分析中，ETV+BRC组的肝硬化消退率也显著高于ETV+安慰剂组（41.5% vs 30.7%；p=0.0103）；此外，在对388例基线时肝硬化患者进行的PP分析中，ETV+BRC组的肝硬化消退率同样显著高于ETV+安慰剂组（53.9% vs 42.4%；p=0.0233 ）。
此项研究结果提示，在患有晚期纤维化或肝硬化的慢性乙肝患者中，在目前的核苷酸类似物标准治疗基础上添加复方鳖甲软肝片可改善肝纤维化消退。
本研究的相关讨论
对于这项研究结果，有专家发表评论提到：肝纤维化和HCC的发展是两个独立的过程，具有不同的分子机制，而不是一系列连续的事件，意味着难以通过抗肝纤维化实现抗肿瘤作用。这似乎表明BRC可能在慢性乙肝患者的HCC预防中具有某些独特的作用，但需要进一步的研究来阐明BRC在肝脏肿瘤发生中的作用的潜在机制[3]。
杨永平教授团队对此也进行了回复[4]：本研究是此前的前瞻性RCT研究的长期延伸，而不是RCT本身。整体研究分为了两部分，第一部分侧重于BRC对恩替卡韦诱导的晚期纤维化消退的协同增强，第二部分的主要终点则是HCC的发展。详细的研究方案，此前已发表在《Trials》杂志上[5]。
从统计上看，来自三个人群（mITT、ITT和PP）的数据分析是一致的，这使得研究结果更加可靠，结论更加令人信服。尽管一些乙肝患者在发展为肝硬化之前就发生了HCC，但多数研究者及目前的共识和指南都认为肝硬化是HCC最主要的危险因素，与肝病病因无关，如EASL或AASLD HCC指南等。
如我们所知，在慢性乙肝患者中使用核苷酸类似物长期抑制HBV DNA可以降低HCC的发生率。因此，从逻辑上讲，抗纤维化药物也可以降低HCC发展的风险。
此外，从中医理论角度而言，复方鳖甲软肝片具有软坚散结，化瘀解毒，益气养血的功效，多途径和多靶点的药理机制使其在预防HCC方面效果显著成为可能。先前的一些研究也已经证明BRC可以直接调节参与HCC发展的信号通路，如PI3K/AKT/NF-κB和长链非编码RNA TUG1-microRNA-328-3p-SRSF9 mRNA轴等。
小结
1. 这项持续7年基于RCT的前瞻性队列研究及其扩展性研究结果，为中医药临床实践提供了高水平循证证据，在中医药研究的设计上为广大临床医生提供了参考。
2. 尽管复方鳖甲软肝片已被证明在肝纤维发生的多种途径中发挥抗纤维化作用。但研究中也发现，其对病毒学应答（VR）并没有更多影响。
3. 对于既往已批准的药物适应症范围之外的新用途拓展和应用，中医药领域的前景广阔。
[1] Ji D, Chen Y, Bi J, Shang Q, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2022 Dec;77(6):1515-1524.
[2] Rong G, Chen Y, Yu Z, et al. Synergistic Effect of Biejia-Ruangan on Fibrosis Regression in Patients With Chronic Hepatitis B Treated With Entecavir: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Infect Dis. 2022 Mar 15;225(6):1091-1099.
[3] Luo L, Yao X, Yang W. Biejia-Ruangan compound and incidence of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Nov 16:S0168-8278(22)03305-0.
[4] Ji D, Tan L, Yang Y. Reply to: "Biejia-Ruangan compound and incidence of hepatocellular carcinoma". J Hepatol. 2023 Jan 13:S0168-8278(23)00008-9.
[5] Qu J, Yu Z, Li Q, et al. Blocking and reversing hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B treated by traditional Chinese medicine (tablets of biejia ruangan or RGT): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014 Nov 10;15:438.
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