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移植后17年复发并伴髓外表现的NPM1突变AML病例学习

2023年01月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

NPM1突变（NPM1^mut）是急性髓系白血病（AML）中最常见的基因改变之一，与不同的形态学、遗传学和临床特征有关。强化化疗联合或不联合同种异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），可使70~90%的NPM1^mut AML患者得到缓解。但约有30~50%的患者因白血病干细胞持续存在而复发。大多数AML复发发生在早期，通常是在第一次完全缓解（CR1）后的12~18个月内，而晚期（LR）和极晚期复发（VLR），分别定义为CR1后>3年和>5年，是罕见的，发生在1~3%的患者中，仅有少数病例研究描述了10多年后的复发情况。最近的研究显示，许多非常晚期的复发是继发性的，是治疗相关AML，与诊断时的第一个AML相比，具有明显不同的基因特征。髓外（EM）AML是一种罕见的AML表现，只发生在2~9%的新诊断患者中。然而，EM在复发患者中更常发生，在接受移植的患者中比在单纯化疗的患者中更常发生。在此，研究者报告了一例在首次诊断后17年，出现了骨髓（BM）和EM复发的NPM1^mut AML病例。

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病例资料

患者，男性，23岁，在2003年时被诊断为急性髓系白血病（初始白细胞：50/nL；血红蛋白：3.6 g/dL；血小板：67×10³/μL），骨髓活检显示80%的细胞具有单核细胞特征，没有髓外疾病的证据。常规细胞遗传学显示为46, XY, del(9q)核型。流式细胞仪显示CD33和HLA-DR表达，无CD34或CD117表达。最初没有进行分子遗传学和MRD评估，因为当时还不具备这些条件。患者既往无恶性肿瘤家族史，无相关合并症，无已知的暴露于损害DNA的环境。

该患者接受了密集的诱导治疗，包括使用阿糖胞苷、柔红霉素和硫鸟嘌呤，并达到完全缓解（CR）。随后患者接受了来自HLA相合的兄弟的HSCT，且移植的耐受性良好，没有发生移植物抗宿主病。从移植后1个月直到移植后7年随访结束，骨髓评估显示一个完全由供体嵌合体组成的CR。

2020年，在移植17年后，患者因“尿潴留，机械性肠梗阻和严重的肾功能损害”而入院。腹部MRI检查发现一个12×9厘米的大肿块浸润骨盆。此外，胸部计算机断层扫描（CT）提示两肺有可疑的转移病灶。然而，肿瘤的组织学分析表明，在结肠粘膜上的肿瘤是髓性白血病细胞，在CD33和CD117上呈强阳性，CD34为阴性。

随后，该患者进行了骨髓活检，发现髓系白血病细胞对骨髓的浸润达到了30%，为单核细胞分化，CD13、CD33、CD34和CD117阳性。通过分子诊断，研究者发现患者伴有NPM1-A型突变和DNMT3A^R882H突变，无FLT3、IDH1/IDH2、RUNX1、TP53或其他方面的突变。细胞遗传学显示和17年前相同的del(9q)（q22q34）畸变，进一步的染色体畸变在相同的变体47，XY，t（4；6）（p16；p21），del（9）（q22q34）x2，add（14）（q22），add（15）(q22), add(16) (p13.3),和+21上。

对17年前获得的诊断为AML的样本进行回顾性分析，显示，DNMT3A^R882H和NPM1^mutA突变在最初诊断时已经存在，无FLT3、IDH1/IDH2、RUNX1、TP53或ASXL1等其他突变。供体嵌合体的下降表明白血病细胞来源于宿主，而不是供体。两个相同的基因突变和一个染色体畸变的持续存在高度暗示了复发是直接从最初的白血病克隆持续存在的细胞演变而来，而不是从一个具有新获得畸变的独立克隆而来。

经过阿糖胞苷和柔红霉素的诱导治疗，以及阿糖胞苷的巩固治疗和盆腔的放射治疗，患者再次获得血液学完全缓解，盆腔肿瘤完全消退。随后又进行了肺部和盆腔的放射治疗。研究者计划给患者进行第二次造血干细胞移植，这次是由HLA单倍体供体进行HSCT, 但不幸的是，患者在巩固治疗期间因中性粒细胞减少败血症而死亡。

病例讨论

该病例描述的是诊断和复发时都有NPM1^mut的AML病例。该病例在诊断和复发时存在相同的基因突变：NPM1^mutA和DNMT3A^R882H，以及del(9q)，有力地证明了第二个AML是由最初的AML克隆直接演变而来。虽然在复发的AML中，除了最初的突变外，还发现了其他复杂的核型，但这些是在暴露于DNA破坏性药物的患者中经常观察到复杂的核型。而其他典型的治疗相关畸变，如5或7缺失或TP53突变并不存在。这一点与以前的研究结果相反，即NPM1^mut AML中非常晚期的白血病复发往往代表着一种基因不同的，治疗相关的AML，而不是原来的NPM1^mut AML。

Bertoli等人的研究表明，在有NPM1^mut的患者中，"真正的"，基因稳定的，5年后非常晚期复发的情况，比没有NPM1^mut的AML患者更常见。Watts等人最近描述了4个非常晚期复发的病例与本文的病例相似：他们都有单核细胞表型，接受了HSCT，并因髓外疾病而复发。虽然这些病例都没有分子诊断数据，但单核细胞分化和髓外病变表明这些病例都携带有NPM1^mut。

白血病干细胞长时间静止休眠的潜在病理生理机制尚不清楚。微环境对正常细胞和白血病干细胞有很大的影响。细胞在骨髓外的转变可能诱发了休眠期的觉醒。免疫监视的减少是一个可能的因素。移植与白血病的关系可能在骨髓以外的地方不那么有效，这解释了异基因移植后EM复发率较高的原因。

非常晚期复发的AML与遗传之间的关系有明确的证据，例如本文病例，有几个方面的意义：从临床角度来看，在NPM1^mut AML患者中需要考虑到有非常晚期血液学和EM复发的可能性。有VLR的AML病例需进一步考虑到白血病干细胞(LSCs)可能持续存在多年，很可能处于休眠状态。即使在异基因造血干细胞移植后，免疫系统也无法监视到。可以想象，许多长期缓解的患者也有持续的LSCs休眠状态。在长期缓解的患者中检测到低MRD水平也表明了这一点。“唤醒"持续存在的LSCs的原因尚不清楚，需要进一步研究休眠状态的LSCs分子和功能特征。此外，了解白血病细胞如何在治疗中持续多年可能有助于找到方法根除它们并治愈患者。

参考文献

Jan Braune , Kathrin Rieger, et al. Relapse of NPM1-Mutated AML with Extramedullary Manifestation 17 Years after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Hindawi Case Reports in Hematology Volume 2022, Article ID 3317936, 3 pages

https://doi.org/10.1155/2022/3317936

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny