作者：蒋娟 胡成平
放射性肺炎(Radiation pneumonitis ,RP)是由于胸部恶 性肿瘤如肺癌 、乳腺癌 、食管癌等经放射治疗后 ,肺组织受到 损伤而引起的肺部炎症反应 ,也可发生于核辐射事故及骨髓 移植预处理后 。 晚期可发展为放射性肺纤维化 ,严重者甚至 危及生命 。 胸部恶性肿瘤放疗后 RP 的发生率报道不一 ,约 为13%~37%。其中,有症状的RP(G≥2级)的发病率 约为1% ~10%。
1. 发病机制
RP的形成是一个由多种因素共同存在 、相互影响 、综合调控的复杂过程 ,其发病机制尚未完全明确 ,由于研究角度 的不同 ,目前存在多种学说 。
1.1 细胞因子学说 当局部肺组织受到放射性损伤时 ,会 产生大量急性期炎性细胞 ,从而引发一系列信号反应 。 以肿 瘤坏死因子 α(TNF‐α)为代表的致炎因子在这个过程中发挥 重要作用 ,其它炎性细胞因子还包括 IL‐1 、IL‐6 、转化生长因 子β1 (TGF‐β1 )、成纤维细胞生长因子β(FGF‐β)、表皮生长 因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF)等 。 损伤后修复的主要形式是出现以巨噬细胞聚集 和活化为主的炎症反应 ,继而炎性因子和致纤维化因子汇聚 到 损 伤 区 域 、产 生 炎 症 。 其 中 ,T N F ‐ α 是 细 胞 因 子 调 节 网 络的启动因子,在RP的发生、发展过程中有重要作用。
1.2 细胞损伤学说 细胞损伤包括肺泡 II 型上皮细胞和血 管内皮细胞两部分 。 一方面 ,当 II 型细胞受损后 ,肺顺应性 会下降 ,肺的换气功能也相应地下降而导致机体缺氧。 同时 ,若 II 型细胞受损 ,则无法增殖补偿肺泡细胞的损失。另一方面 ,血管内皮细胞的受损会导致血管通透性增加 ,炎性渗出增多；血管通透性增高还可致纤维蛋白原渗入细胞间质 ,激活纤维蛋白 ,并持续刺激成纤维细胞增生 ,导致血管堵塞和纤维化的形成。 损伤的血管内皮细胞还会趋使血小板附着于内皮细胞损伤部位,导致血栓形成 ,甚至引起局部 坏死 。
1.3 自由基学说 自由基主要由巨噬细胞产生, 巨噬细胞吞噬炎症细胞和受损伤细胞后,在转变成泡沫细胞过程中能 释放大量自由基, 在局部肺组织产生脂质过氧化损伤 ,尤其是肺组织细胞 DNA 损伤严重，且这种损伤会长期持续存在；同时 ,自由基能进一步增加毛细血管通透性 ,加剧炎症细 胞和组织细胞的渗出。 研究发现 ,经射线辐照后的肺组织 内 DNA 氧化损伤的标志物 —8‐羟化脱氧鸟苷明显增多 , 提示 DNA 氧化损伤严重 ,进一步证实了这种学说。
1.4 自身免疫反应学说 研究提示 ,部分 RP 可能是一种由免疫介导的淋巴细胞性肺泡炎 ,也称为散发型RP。这种RP是由大量 T 淋巴细胞受到刺激发生强烈免疫应答反应所致，约占所有RP的5%~10%。 此类患者的肺内病灶常与肺照射范围不相符，可能发生于照射野之外，甚至健侧肺组织，且患者症状缓解后常不继发纤维化。
1.5 遗传与基因学说 遗传因素在放射反应中也起到重要作用。 近年来研究发现, APEX1 、XRCC1 、T HFB1 、T869C 、 RAD51 、M T HFR 、LIN28B 等多个人类基因的多态性与RP的发生有关, 且这些基因多态性存在一定种族差异。 但关于人类是否存在敏感基因尚未见报道 。 某些基因突变可 导致明显的放射敏感性 ,如共济失调毛细血管扩张 、 Nijmegen 断裂综合征患者对放疗极其敏感 ,即使小剂量的 照射也可引起严重的反应。
2 影响因素
放射治疗 、临床因素及患者因素是 RP 发生的主要影响因素，包括：
1 照射剂量：当肺部照射剂量 < 15 Gy 时 ,很少 发生放射性肺炎；若照射剂量>60 Gy，则多会发生不同程度 的RP；
2 照射野的体积：剂量相同时，受照肺组织容积越大 , 发生率越高 。 当照射野体积 < 25% 时较少发生 RP 。
3 分割次数总剂量相同时，分次放疗发生RP的危险性低，而单次大剂量照射导致RP的发病率明显增加；
4 放疗靶区：放疗靶区以肺野为主的患者 RP 发生率较高。研究发现，肺癌、纵膈肿瘤、乳腺癌放疗后 RP(G ≥ 2)的发病率分别为 5% ~ 50%、5%~10%、1%~5%，中下肺及中央区肺组织较上 肺及周边肺组织更易发生 RP；
5 放疗技术：平行野照射较切 线野照射或成角野照射 、连续放疗较分段治疗更易于产生 RP。 立体定向放疗 、调强放疗(Intensity‐modulated radiation therapy ,IMRT)、腔内放疗等多种创新放疗技术在临床上应 用越来越广泛 ,使得特定肿瘤病灶的精确照射成为现实 ,对 RP 发病率的降低起到重要作用 。 其中 ,胸部立体定向放疗 后 RP 发病率一般小于 10% ,IMRT 后的 RP 发病率通常小 于12%。
6 合并化疗：放疗前或放疗期间作化疗,促进 RP 的发生 。 某些化疗药(如顺铂 、卡铂 、紫杉醇 、足叶乙甙 、 多西他赛 、吉西他滨等 )与放疗同时应用时 ,对肿瘤与正常组 织均有增敏作用；
7 其他：老年人 、合并其他疾病 (如结缔组 织病、手术等)、非吸烟者更易发生RP。Vogelius等对 1990 ~ 2010 年间的多项 RP 相关研究进行荟萃分析，结果显示：合并其他疾病(OR=2.3,P=0.007)、中下肺病变 (OR =1.9,P=0.002)、老年人(OR =1.7,P<0.0001)、 合并化疗(OR =1.6,P=0.01)是RP的危险因素,吸烟史(OR =0.6,P=0.008)会减少罹患RP的风险。而性别、 患者机能状态 、肺部癌灶左右部位与 RP 的发生无相关性 。
对 RP 具有预测意义的两个剂量参数分别是肺的平均照射剂量(mean lung dose，MLD)以及 V20 或 V30 (接受大于 20Gy 或 30Gy 照射的肺体积与总体积比 ) 。 两者作为评价三维适形治疗计划 、预测 RP(G ≥ 2 级)发病率的指标已得到 了普遍的认可 。 V5、V13、V25 也有一定的预测作用。 然而 , 目前这些参数预测 RP 的准确性仅为 60% ~ 70%，如何提高预测准确性尚待进一步研究。
3 分级标准根据患者病情严重程度的不同 ,RP 存在多种分级标准 , 目前应用最为广泛的两种分级方法如下:
4 预防与治疗
4 .1 预防为主 目前临床上没有针对 RP 的理想治疗措 施 。 因此 ,预防是关键。 制定放疗方案时 ,要做到准确、系统和个体化 。 尽量缩小照射面积 ,减少对正常组织与器官的照射剂量 ;放疗期间应预防感染 ;尽量避免放化疗同时应用 ;对年龄偏大 、合并肺部慢性疾病的患者最好做姑息放疗, 切忌追求疗效而一味提高照射剂量。
对于非小细胞肺癌患者,当V20 ≤30%或V30 ≤20% 、MLD≤20Gy时,RP发病率可控制在 20% 以内 ;当 V20 > 35% 时 ,应该放弃该放疗计划而选择其他治疗方式 ;肺切除术后患者 ,更应谨慎控制放疗剂量参数:V5 <60% ,V20 <4% ~10% ,MLD<8Gy 。阿米福汀(Amifostine ,AMF)的预防性使用已被证实能够降低肺癌放疗患者的 RP 发病率与病变严重程度。
在一项随机双盲对照试验中 ,Ozturk 等发现预防性应用己酮可可碱(400 mg /d)可对接受放疗的乳腺癌与肺癌患者起到明显的保护作用 。 近年来研究发现 ,给大鼠气管注入超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)衍生物MnSOD‐PL或静脉注射血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotensin‐convertingenzymeinhibitor,ACEI)后,也可在一定程度上预防放疗后的肺部炎症。
4.2 药物治疗
4 .2 .1 肾上腺皮质激素 糖皮质激素是目前治疗 RP 常用而有效的药物 ,对于有症状的 RP 应常规使用 ,特别是早期 使用更为有效 。 它能改善肺实质细胞和微血管的损害程度 、 减轻肺组织渗出和水肿 ,进而有效地缓解症状 。 通常使用泼 尼松,开始时剂量较大(1mg·kg·d),2周后随症状好 转而缓慢减量；或予以甲泼尼龙(20 ~ 40 mg/d)的短程激素 治疗。 重症患者可予以甲泼尼龙 40 ~ 160 mg/d 静脉滴注 , 症状缓解后逐渐减量改为口服。与此同时 ,还应积极应用抗 生素以抗感染 。
4.2 .2 自由基清除剂 AMF 、硫代磷酸盐 、还原型谷胱甘肽 、褪黑激素 、SOD 及其类似物等是具有自由基清除作用的主要制剂 。 自由基清除剂一方面能够与体内自由基结合，加速其排泄：另一方面可中和氧自由基 ,避免产生过氧化脂质 , 防止细胞的损伤。其中,AMF(200mg·m·d ,3min内缓慢静注)能抑制放射产生的过氧化物 ,还可降低与纤维化相关的羟脯氨酸含量 ,是目前最有前途的放射性肺损伤保护剂。小相对分子质量金属卟啉抗氧化剂 AEOL 10150 具有类似 SOD 的性质与作用 ,近年来已引起众多学者注意。
4 .2 .3 细 胞 因 子 抑 制 剂 细 胞 因 子 在 R P 形 成 、发 展 过 程中发挥着重要作用 ,TNF‐α、TGF‐β及白介素是其中的典型代表 。 因此 ,以细胞因子为靶点的药物在 RP 临床治疗上颇有成效 。 己酮可可碱是一种磷酸二酯酶抑制剂 ,可通过提高细胞内cAMP水平而发挥对 TNF‐α、IL‐1等细胞因子的抑制 作 用 ,常 用 剂 量 为 2 0 0 ~ 4 0 0 m g ( 2 ~ 3 次 / d ) 口 服 ,与 维 生素E联合应用效果更佳 。他汀类药物、核因子κB(NF‐κB)抑制剂 CAPE 也可抑制 TNF‐α、TGF‐β、IL‐6 等细胞因子的表达 。 英夫利昔单抗可选择性地拮抗 TNF‐α, TGF‐β受体 I 激酶抑制剂 LY2109761、Smad 抑制剂柚皮素 、松 弛 素 也 被 证 实 可 以 阻 碍 T G F ‐ β 及 其 下 游 通 路 ,减 少 炎症因子的产生。IL‐1β、IL‐6、IL‐17A等多种白介素的抑制剂或抗体也有抑制炎性细胞因子的作用 ,并能缓解 RP 相关症状。
4 .2 .4 肾素‐血管紧张素系统 (renin‐angiotensin system , RAS)抑制剂 RAS 是人体内重要的体液调节系统 ,主要在 调节血压方面发挥作用。 然而 ,RAS 还具有刺激血管平滑肌细胞与炎症细胞迁移 、增生的作用 ,并能上调多种促炎因 子 、单核细胞趋化蛋白 1 、细胞间黏附分子 1 、整合素及骨调 素的表达 。 因此 ,RAS 抑制剂对 RP 也有一定疗效 。 ACEI 能减缓 RP 发展并缓解临床症状 ,其中的具体机制可能与抑 制炎性细胞因子有关 。 受照射大鼠分别口服血管紧张素受 体 II 拮 抗 剂 氯 沙 坦 与 L－ 158，809后，肺 组 织 内 的 T X A 2 、 PGI2(肺血管内皮损伤标志物)水平均有显著降低，临床表现较空白对照组减轻，且肺部影像学也有所改善 。
4 .2 .5 其他新型药物 大豆异黄酮可抑制蛋白激酶与 NF－κB活性 ,并具有清除活性氧自由基的作用 ,已在动物模 型中证明能够缓解 RP 临床症状并降低病死率；角化细胞 生长因子 、前列腺素及硒制剂等对 RP 也有一定程度的缓解 作用。 同时 ,基因治疗相关研究也取得了一些成果 。 P r z y b y s z e w s k a 等将TNF‐α 受 体 I 基 因 通 过 质 粒 运 载 体导入受照射小鼠体内后 ,可明显改善肺部症状 ,并延长小鼠 的生存期 。 以重组人腺病毒为载体携带的 TGF‐β1 受体 II 基因注入小鼠体内后 ,也可以显著减少 RP 的发病率。 此 外 ,越来越多的研究表明骨髓间充质干细胞 (M SCs )对放射 性肺损伤有保护作用 ,可能与其多向分化能力有关。 目 前 ,上述研究均仅限于动物实验。
5 结语
RP 是胸部恶性肿瘤放疗后的常见并发症 ,也可见于其他胸部照射事件后 。 目前 RP 的发病机制尚未完全明确 ,多 项研究显示其发生发展可能与放疗后局部肺组织细胞因子 与自由基大量产生 、靶细胞的损伤 、自身免疫性反应及个体 基因多态性相关 。 临床工作中预防 RP 是关键 ,目前尚无特 效治疗措施 ,如何以可能的发病机制为靶点 、开创新的有效 治疗手段 ,将是一项极具挑战性的任务 。
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