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ER+/HER2+乳腺癌术前能否免化疗？三联方案探索结果公布

2023年01月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

内分泌治疗联合曲妥珠单抗在ER+/HER2+晚期乳腺癌中的疗效已经得到证实，且CDK4/6抑制剂联合抗HER2靶向药物可协同降低肿瘤细胞增殖水平，并恢复耐药肿瘤细胞对抗HER2靶向药物的敏感性。基于此，研究人员开始了内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂及抗HER2靶向药物的免化疗方案的探索。

SOLTI-1303 PATRICIA试验显示出哌柏西利+内分泌药物+曲妥珠单抗在ER+/HER2+晚期乳腺癌患者中的安全性与有效性。这一“三联方案”在ER+/HER2+早期乳腺癌患者中是否可行？

近日，npj Breast Cancer发表Ⅱ期PALTAN研究结果，试验虽未达到主要研究终点，但显示了哌柏西利+来曲唑+曲妥珠单抗新辅助治疗方案在ER+/HER2+早期乳腺癌中的应用潜力。

既往NSABP B31、N9831、BCIRG 006等临床研究的结果奠定了曲妥珠单抗+化疗辅助方案在HER2+早期乳腺癌患者中的治疗地位。此外，基于APHINITY、NeoSphere、TRYPHAENA等研究的结果，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗均已成为HER2+早期乳腺癌患者新辅助治疗、辅助治疗标准用药。总体而言，无论ER状态如何，目前大多数高风险或淋巴结阳性的HER2+乳腺癌患者均可采用化疗+曲帕双靶新辅助治疗方案。

而在ER+/HER2+乳腺癌的研究中，化疗+曲帕双靶新辅助方案治疗后患者pCR率较低。对于具有独特肿瘤学特征的ER+/HER2+乳腺癌，亟需探索降阶梯治疗方法，在减少治疗毒性的同时优化治疗结局。

当前PALTAN研究在SOLTI-1303 PATRICIA试验的基础上探索了哌柏西利+来曲唑+曲妥珠单抗新辅助治疗ER+/HER2+早期乳腺癌的疗效（考虑到NeoSphere研究的分析数据显示双靶方案对ER+/HER2+患者pCR率增益有限，因此当前治疗方案未加入帕妥珠单抗）。研究主要终点为治疗16周后的pCR率。

研究结果

患者特征

研究纳入2017年7月19日至2020年3月31日期间26例新确诊的ER+/HER2+乳腺癌患者。研究中位随访时间为19.2个月。

表1 患者基线特征屏幕截图_20230111_184533.png

疗效结局

26例患者中达到pCR（RCB 0）、RCBⅠ、RCB Ⅱ、RCB Ⅲ的患者分别有2例（7.7%）、8例（30.8%）、11例（42.3%）和5例（19.2%）。根据医师选择，患者最常接受的辅助治疗药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、卡铂、紫杉烷类化疗药物以及芳香化酶抑制剂。

安全性和耐受性

研究期间共发生337项治疗相关不良事件（TEAEs），其中71.5%为1级、19.3%为2级、8.6%为3级、0.6%为4级。

表2 研究期间出现的≥3级TEAEs

此外，1例患者（3.8%）报告导致停药的TEAEs（高血压、室性心动过速、肺水肿）；2例患者（7.7%）至少发生1起严重不良事件；13例患者（50%）因治疗毒性而中断给药、减量或停药。研究期间未发生治疗相关死亡。

患者报告的结局

研究人员在基线、完成第一个治疗周期（C1D15）、新辅助治疗完成后采用患者报告不良反应评价表（NCI PRO-CTCAE）评估患者报告结局。统计数据表明，治疗前后，患者在食欲、恶心、呼吸短促、咳嗽、水肿、心悸、皮疹、皮肤干燥等方面的表现并无明显差异。绝大多数患者并未出现评价表中症状或仅出现轻微症状。

三联方案对细胞增殖的影响

C1D15时，13例可评估样本中有11例样本（84.6%）出现了完全细胞周期停滞（即Ki67≤2.7%）；而手术时（哌柏西利已停药），11例样本中有3例样本（27%）出现了完全细胞周期停滞（P = 0.0042）。总体而言，基线、C1D15、手术时的中位Ki67分别为27.1%、0.38%和4.9%。

分子分析结果

针对基线、C1D15阶段样本的分子分析结果显示，接受哌柏西利+来曲唑+曲妥珠单抗新辅助方案治疗后，患者肿瘤灶与细胞增殖（如E2F靶标、G2M检查点、MYC靶标、有丝分裂纺锤体）、信号传导（雌激素反应、mTORC1信号通路）、DNA损伤有关的分子标志物出现下调。值得关注的是，RCB Ⅱ/Ⅲ患者与RCB Ⅰ患者相比，其基线样本中E2F靶标水平更高。

图1 基线至C1D15期间发生显著上调或下调的生物学过程

小结

PALTAN研究的结果显示，哌柏西利+来曲唑+曲妥珠单抗新辅助方案具有一定的可能性，且患者耐受性良好。然而，由于pCR率仅为7.7%，试验因无效而提前终止。值得一提的是，当前这项研究中Ki67和RNA测序的分析数据同样表明，哌柏西利+来曲唑+曲妥珠单抗新辅助方案具有强效的抗肿瘤细胞增殖的作用。然而，当前研究由于缺乏对照组、小样本量、无法实现深入分析等限制，“三联方案”的疗效仍需进一步研究加以阐明。

参考文献

Ademuyiwa FO, Northfelt DW, O'Connor T, et al. A phase II study of palbociclib plus letrozole plus trastuzumab as neoadjuvant treatment for clinical stages II and III ER+ HER2+ breast cancer (PALTAN). NPJ Breast Cancer. 2023 Jan 6;9(1):1. doi: 10.1038/s41523-022-00504-z.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine