大量的3期临床试验和真实世界研究发现，CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群一线或二线以上治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，可带来显著的PFS和OS获益，并且大幅降低疾病进展风险和死亡风险，同时内脏转移、仅骨/软组织转移、内分泌敏感/耐药等各亚组患者均有获益，安全性良好。本文分享一例初诊HR+/HER2-高龄女性多发肺转移乳腺癌患者，使用靶向CDK4/6抑制剂（哌柏西利）联合内分泌治疗后，总体疗效评价PR，耐受性良好，目前PFS达54.4个月，仍在持续获益中。
主任医师、医学博士
硕士研究生导师、博士后导师
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院乳腺内科学科带头人、乳腺病区主任
深圳市抗癌协会靶向治疗与个体化治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省保健协会乳腺保健分会副主任委员
广东省医师协会肿瘤科医师分会第三届委员
广东省女医师协会乳腺癌专业委员会副主任委员
北京中西医慢病防治促进会中医乳腺癌防治全国专委会副主委
CSCO乳腺癌专委会委员
主持国家自然科学基金项目、省级课题多项
参与国家重点基础研究发展计划973课题研究及其他国家、省级课题多项
“乳腺癌内脏转移的研究”获“中国抗癌协会科技奖二等奖”“广东省科技进步奖三等奖”“汕头市科技进步奖一等奖”
入选肿瘤内科和乳腺科“岭南名医”录、深龙英才B类、深圳实用型临床医学人才
已发表SCI论文10余篇
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科乳腺病区 主治医师
中国抗癌协会血液康复分会青年委员
深圳市医师协会乳腺专科医师分会青年及健康科普学组第一届学组 组员
深圳市医师协会肿瘤免疫治疗专业委员会第一届理事会理事
病例分享
分享专家：
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 宋琳 医师
病史简介
患者：女，71岁，55岁绝经，63岁起病
高血压病史11年，目前口服“硝苯地平控释片、厄贝沙坦”降压治疗，血压控制可；冠脉支架植入术后半年
主诉：左乳腺癌术后9年余，发现肺转移4年余
诊疗经过：
2013.03 在当地医院行“左乳癌根治术”，具体手术情况及病理分期均不详，术后恢复可，未行放化疗等治疗，自诉仅口服内分泌治疗（具体药物不详）。
2018.01 出现刺激性干咳
2018.03 PET/CT，示两肺多发大小不等的不规则结节，较大者约1.4cm*1.2cm，放射性摄取轻度增高。
2018.03 初次就诊于我院，胸部CT 提示双肺多发结节，大者1.3cm*1.2cm，考虑转移2018.03.28 我院胸外科行单孔胸腔镜右肺中叶楔形切除术，术后病理：分化差的癌，符合乳腺癌转移；免疫组化：ER(90%+)、PR(10%+)、HER2(1+)、 AR(90%+) 、TTF-1(-)
诊断：左乳腺癌术后肺多发转移，cTxNxM1，IV期，HR+／HER2-合并症状：剧烈刺激性干咳，影响睡眠及生活。
一线化疗：
2018.05.04-2019.01.27 给予长春瑞滨软胶囊（80mg／m2） po d1、8+阿帕替尼0.25g po qd，治疗后患者刺激性干咳症状明显缓解
评价疗效：PR
主要不良反应：尿蛋白2+，2度肝功能损伤，3级高血压
7周期化疗后患者因难治性高血压及蛋白尿拒绝继续化疗
一线内分泌治疗：CDK4/6抑制剂
2019.03.15-至今：哌柏西利胶囊125mg po d1-21+氟维司群0.5g im q4w主要不良反应：2度骨髓抑制，1度皮疹
评价疗效：持续PR
因疫情原因，患者于当地医院每3个月复查，疗效评价维持PR
至今PFS 54.4个月，仍在持续获益中。
专家点评
点评专家：
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 杜彩文 教授
该病例为HR+/HER2-晚期高龄乳腺癌患者，左乳腺癌术后9年余肺多发转移，考虑到患者合并剧烈刺激性干咳，为快速缓解临床症状，一线治疗使用了化疗，刺激性干咳症状明显缓解，但7周期化疗后患者因难治性高血压及蛋白尿拒绝继续化疗；后给予靶向CDK4/6抑制剂（哌柏西利）联合内分泌治疗后，总体疗效评价PR，耐受性良好，不良反应可控，目前PFS已达54.4个月，见证了哌柏西利的长期疗效和持续获益。
CDK4/6抑制剂哌柏西利为肺转移患者带来治疗曙光
法国的一项回顾性研究显示，大约52.2%的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者伴有内脏转移，22%存在肺转移[1]，相较仅骨转移患者而言，内脏转移（肝、肺、脑）患者的预后更差。国内外各大指南推荐，CDK4/6抑制剂联合内分泌（AI或氟维司群）治疗是此类患者的优选治疗策略，其中哌柏西利作为全球最早上市及最早进入我国的CDK4/6抑制剂，拥有丰富的临床数据。
既往PALOMA-1研究[2]结果表明，内脏转移亚组中，CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS达12.8个月，较内分泌单药组延长5.4个月，疾病进展风险下降45%。PALOMA-2研究[3]中肺转移亚组分析亦显示，哌柏西利联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗能够显著延长肺转移亚组患者的PFS，两组中位PFS分别为22.2个月和13.6个月（HR 0.59；95%CI 0.41~0.83；P＜0.01），具有统计学差异。
此外，2021 SABCS会议报道了一项哌柏西利的真实世界P-REALITY研究[4]，研究纳入了551例患者，其中353例（64.1%）发生肺转移，75例（13.6%）发生了肺、肝两种转移。在存在肺转移的患者中，哌柏西利+来曲唑组较安慰剂组的中位rwPFS有显著延长（16.5个月vs10.5个月; 校正HR 0.52[95%CI, 0.40-0.69]; P＜0.001）。同时，哌柏西利+来曲唑组较安慰剂组的中位OS也获得显著延长（未达到 vs 40.3个月; 校正HR 0.60[95%CI, 0.41-0.88]; P=0.01）。这项真实世界的证据为哌柏西利应用于此类患者的临床治疗提供了有力证据。
相较其他CDK4/6抑制剂，哌柏西利不良反应可管理，保障高龄年老患者生活质量
在该病例中，患者接受一线化疗后，产生了一些不良反应：尿蛋白2+，2度肝功能损伤，3级高血压，并且由于无法耐受毒副反应而拒绝继续化疗。对于高龄年老患者，药物的安全性极其重要，若不良反应较多，会严重影响患者的生活质量，甚至可能导致并发症加重患者的整体疾病情况，因此后续对于CDK4/6抑制剂的选择尤为重要。
目前FDA上市的三种CDK4/6抑制剂中，所有级别的不良反应基本一致，但阿贝西利的腹泻概率较高，作为可感知的副反应，是阿贝西利的主要副反应。而哌柏西利不良反应较为单一，总体安全性良好，易于管理，且通常不可感知。该患者接受哌柏西利治疗后产生的主要不良反应为2度骨髓抑制，1度皮疹也皆可控可管理。
PALOMA-2研究[3]安全性分析显示，哌柏西利联合内分泌的中位治疗持续时间为19.8个月，有36%的患者因任何级别的不良反应而减量。最常见（≥2%）的≥3级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲乏和感染。在临床上可通过降低药物剂量或延长用药间隔时间可得到有效缓解，而该病例中，患者并没有因为哌柏西利不良反应而减量或停药，保障了患者的用药安全。
总而言之，从临床试验到真实世界研究，均可证实哌柏西利联合内分泌治疗肺转移患者可带来可观的疗效。该病例的患者治疗至今，PFS也达到了非常优越的54.4个月，带来显著的获益，同时该患者在治疗过程中仅出现2度骨髓抑制和1度皮疹，不良反应可控，患者生活质量显著提升。且哌柏西利为口服给药，无需住院，患者依从性也得到了提高，期待患者后续展现出更长的生存获益。
[1] Jacquet, E., et al., Endocrine therapy or chemotherapy as first-line therapy in hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer patients. Eur J Cancer, 2018. 95: p. 93-101.
[2] Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35.
[3] Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375（20）:1925-1936.
[4]Adam Brufsky, Xianchen Liu, Benjamin Li, et al. Real-world effectiveness of palbociclib plus letrozole vs letrozole alone for metastatic breast cancer with lung/liver metastases: Flatiron database analysis. 2021 SABCS Abs P1-18-20.
责任编辑：Hedy
排版编辑：YHR
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