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Molecular Cancer｜骨转移治疗新曙光！中国科学家发现延缓乳腺癌骨转移的小分子化合物

2023年01月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌骨转移与患者长期生存结局较差相关，而骨质疏松或可加剧乳腺癌骨转移的发生。硬化蛋白（SOST）是一种内源性骨形成抑制剂，目前已经成为骨质疏松症研究领域的热门方向之一。然而，SOST能否作为乳腺癌骨转移的治疗靶点、靶向SOST的小分子化合物能否抑制乳腺癌骨转移仍缺乏相关研究证据。

近日，来自中国医科大学附属盛京医院刘彩刚教授团队与中国科学院大连化学物理研究所吴思晋团队合作在Molecular Cancer杂志（IF=41.44）在线发表重磅研究论文。这项研究证实，SOST表达的上调与乳腺癌患者预后较差相关，SOST可通过激活下游信号通路，促进乳腺癌细胞的增殖和骨转移。通过筛选，研究团队确定了一种候选治疗化合物，该化合物可破坏SOST与STAT3之间的相互作用，从而抑制STAT3磷酸化并减少乳腺癌骨转移的发生。

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刘彩刚

教授，主任医师，博士生导师

辽宁特聘教授
中国医科大学盛京医院乳腺中心主任
肿瘤干细胞与转化医学实验室主任

中国医师协会乳腺疾病诊治培训基地负责人
中国细胞生物学学会组织重建与微无创治疗分会主任委员

中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会委员

中国健康促进基金会乳腺癌防治专项基金管理委员会专家

中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

研究背景

骨靶向药物（BTAs）双膦酸盐可减少骨溶解并改善骨骼微环境，从而抑制肿瘤骨转移的进展。然而，3期临床试验SUCCESS的结果显示，双膦酸盐并不能预防早期乳腺癌骨转移的发生。此外，尽管有研究提示双膦酸盐可抑制乳腺癌细胞增殖，但目前尚缺乏证据证实双膦酸盐可直接消除局部骨转移病灶中的癌细胞。

SOST是骨基质中成熟骨细胞分泌的一种糖蛋白，可抑制骨的形成过程。此外，SOST还可作为致癌因子诱导乳腺癌骨转移以及骨质溶解，因此抑制SOST或能缓解乳腺癌诱导的骨转移以及肌无力。

洛莫索珠单抗（Romosozumab）是一种靶向SOST的人源化抗体，目前已经获得美国FDA批准用于骨质疏松症的治疗。洛莫索珠单抗可与基质中的SOST结合并促进骨形成，尽管该药在绝经后骨质疏松症患者的治疗中具有可观的疗效，但临床试验的结果同样显示，该药可能与较高的心血管疾病风险有关。因此，目前临床上仍亟需安全有效的肿瘤骨转移、骨质疏松症治疗药物，如新型SOST抑制剂。

研究方法

当前研究团队利用免疫组化法对442例乳腺癌组织样本的SOST表达情况进行了分析，并评估了SOST表达水平与乳腺癌骨转移之间的相关性。具体而言，研究人员在诱导骨转移性乳腺癌SCP2细胞（基于人源乳腺癌细胞株筛选得到的单细胞克隆株）发生SOST沉默或过表达后，在体内外环境中评估了这些细胞的骨转移行为。此外，为了寻找潜在的治疗药物，研究人员在小分子化合物库中筛选了能够抑制SOST与STAT3之间相互作用的化合物，并在体内外环境中评估了其中一种名为S6的抑制剂对乳腺癌生长和骨转移的抑制作用。

研究结果

SOST表达上调与乳腺癌骨转移及较差的生存结局相关

研究中24.2%（102/422）的乳腺癌组织样本存在SOST高表达，而SOST表达上调与乳腺癌患者较差的总生存和无病生存结局显著相关（P<0.001）。进一步分析显示，存在SOST表达上调的不同分子亚型乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）患者，其生存结局具有相同的变化趋势。此外，肿瘤SOST高表达相较于SOST低表达的患者也更容易发生骨转移。

图片2.png 图1：SOST表达上调与乳腺癌骨转移及预后不良有关

分析还发现，SOST表达与淋巴结分期、术后远处转移（尤其是骨转移）呈正相关。单变量和多变量分析的结果也显示，SOST高表达状态、绝经状态、淋巴结分期、ER/PR阳性状态是当前研究人群无远处转移生存（DMFS）的独立风险因素（P<0.01）。

SOST可诱导STAT3磷酸化并增强TGF-β/KRAS信号，促进肿瘤生长/骨转移

研究人员发现，SOST沉默降低了SCP2细胞中STAT3在Y705位点的磷酸化，以及TGF-β、RAS、SMAD3和CXCR4的表达水平。总体而言，乳腺癌细胞中的SOST或通过激活TGF-β/RAS信号通路促进SCP2细胞增殖，并通过上调CXCR4表达促进骨转移。另外，体外研究的结果显示，发生SOST沉默的SCP2细胞其骨转移能力显著降低。因此，SOST可能是乳腺癌骨转移的特异性标志物。

图片3.png 图2：作用机制

研究人员在小分子化合物库中筛选了近12万种化合物，并获得了38种候选先导化合物。进一步的探索显示，一种名为S6的化合物能有效阻断SOST与STAT3之间的相互作用，并显著抑制小鼠乳腺癌类器官的生长以及骨转移。安全性方面，动物实验的结果表明S6安全性非常可观。总体而言，动物模型实验的结果证实，S6可与SOST有效结合，并可竞争性破坏SOST-STAT3复合物的形成。

结论

当前这项研究的结果表明，靶向SOST-STAT3复合物或可成为治疗乳腺癌骨转移的潜在新疗法。此外，以S6为代表的候选化合物或可成为新一类抗癌治疗药物，并具有进一步开发的巨大前景。

参考文献

Sun, L., Zhang, Y., Chen, G. et al. Targeting SOST using a small-molecule compound retards breast cancer bone metastasis. Mol Cancer 21, 228 (2022). https://doi.org/10.1186/s12943-022-01697-4

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-饶运双

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