首页 > 文章详情

复旦肿瘤团队：PPP1R14B为三阴性乳腺癌的潜在治疗靶点

2022年12月29日

编译：焰火在深海

来源：肿瘤资讯

化疗为三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗基石，尤其是微管稳定剂紫杉醇，在临床上被用作TNBC患者的一线化疗药物。然而，相当一部分TNBC患者会出现耐药导致治疗失败。因此，迫切需要发现驱动TNBC进展和化疗耐药的新靶点。

近日，复旦大学附属肿瘤医院廖莉教授、张银玲教授和邓玲教授为共同第一作者，复旦大学附属肿瘤医院张方淋教授、邵志敏教授和李大强教授为共同通讯作者在Cancer Research（IF = 13.31）上发表高水平研究论文，首次揭示了蛋白质磷酸酶1调节亚基14B（PPP1R14B）在TNBC进展中的作用并阐明了紫杉醇耐药的潜在新机制，对探索TNBC的精准诊断和个体化治疗提供了新策略。

研究背景

蛋白磷酸酶（PPPs）是由催化蛋白底物的去磷酸化酶组成，从而平衡蛋白激酶的作用并控制多种细胞功能。PPP超家族主要包括PP1、PP2A、PP2B和PP4-PP7亚家族。其中，PP1和PP2A含量最高，参与真核生物中90%的去磷酸化反应。调节亚基在调节各种细胞功能中发挥着重要作用。例如，PP1调控亚基53（PPP1R53；也被称为BRCA1）在乳腺癌和卵巢癌中起抑癌作用。PPP1R105（也被称为Ki67）是预测绝经后乳腺癌患者临床结果的生物标志物。PPP1R15A和PPP1R15B是神经退行性疾病中具有潜力的药物治疗靶点。PPP1R14B是PP1调控亚单位中一个定义模糊的成员，广泛表达并作为PP1的有效抑制剂发挥作用。然而，PPP1R14B在人类肿瘤中的生物学功能和分子机制仍待进一步阐明。

研究结果

为了寻找可能导致TNBC进展和耐药的蛋白质磷酸酶，该研究分别对复旦大学附属肿瘤医院90例TNBC组织和72例相邻正常乳腺组织进行蛋白质组学定量分析，对360例TNBC组织和88例相邻正常乳腺组织进行核糖核酸测序分析，发现PPP1R14B和mRNA在TNBC中的表达均高于正常组织。CPTAC、TCGA和METABRIC公共数据库分析进一步验证了上述结论，此外，与管腔型和HER2阳性亚型相比，PPP1R14B在TNBC中显著高表达。Kaplan-Meier生存分析亦显示，PPP1R14B与TNBC患者的预后呈显著负相关，PPP1R14B表达量越高，患者的总生存期越短。以上数据表明，PPP1R14B在TNBC中的过表达预示患者预后不良。

图1: PPP1R14B在TNBC组织中过表达

RPS27A是核糖体40S亚基的一个组成部分，参与泛素羧基末端的编码，RPS27A可通过抑制蛋白酶体介导的泛素化来稳定下游分子，如LMP1和P53，进而调节细胞周期进程(如G2/M期)和促进肿瘤的转移。机制研究表明，PPP1R14B通过蛋白酶体介导的泛素化途径降解。此外，蛋白组学分析证实 RPS27A作为上游适配器，可通过招募去泛素化酶USP9X阻断PPP1R14B的泛素化，进而导致PPP1R14B在TNBC中的表达上调，从而促进肿瘤进展。

功能增益和功能丧失实验表明，PPP1R14B可促进TNBC细胞增殖、集落形成、迁移、侵袭和体外对紫杉醇的耐药性。PPP1R14B在体内也能诱导异种移植瘤生长、肺转移和紫杉醇耐药。

随后，进一步研究表明PPP1R14B与蛋白质磷酸酶PP1催化亚基PP1α和PP1γ结合形成PP1全酶，进而维持抑微管装配蛋白1（STMN1，又称癌蛋白18）的磷酸化和稳定性。既往多项研究亦证实，STMN1作为肿瘤启动子在包括胃癌、结直肠癌、肺癌和乳腺癌等多种人类肿瘤中异常表达。此外，高表达的STMN1与紫杉醇耐药密切相关。

最后，研究者通过细胞周期分析、流式细胞术检测及免疫印迹试验证实PPP1R14B通过促进STMN1介导的α微管蛋白质去乙酰化、微管稳定性降低、提升细胞周期的有丝分裂进程，导致TNBC对紫杉醇耐药。

图2: PPP1R14B通过STMN1的磷酸化导致TNBC对紫杉醇耐药

结论

综上所述，这一研究结果首次揭示了PPP1R14B- STMN1-Ace-微管蛋白在TNBC进展和紫杉醇耐药的调节通路机制，表明PPP1R14B可作为TNBC的潜在治疗靶点。

参考文献

Liao, L., et al., Protein phosphatase 1 subunit PPP1R14B stabilizes STMN1 to promote progression and paclitaxel resistance in triple-negative breast cancer. Cancer Res, 2022.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine