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多组学分析揭示HR-/HER2低表达乳腺癌临床相关亚组和治疗途径

2022年12月28日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

随着新一代ADC药物的问世,“HER2低表达”这一概念备受临床重点关注。目前的 HER2 检测算法可以区分 HER2 完全阴性(IHC 0,HER2零)的乳腺癌和 HER2 低表达乳腺癌 [低 (IHC 1+) 或中表达 (IHC 2+,ISH-)],但由于 HER2 0病例常与 HER2 低病例合并存在,因此我们对 HER2 低表达乳腺癌的临床和生物学认识有限,也仍不清楚HER2低表达乳腺癌与HER2 0乳腺癌遗传特征的差异。为了提供补充信息并揭示 HER2 低表达乳腺癌的分子特征和治疗见解,复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队对 HR阴性/HER2低表达乳腺癌(也称为 HER2低表达、三阴性乳腺癌 (TNBC))进行了多组学研究,并确定了三个亚组:基底细胞样 (BSL)、受体酪氨酸激酶相关 (TKR) 和间充质干细胞样 (MSL)[1]。研究初步结果已在今年的圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上公布。

由于TNBC的高度异质性,早在2019年,邵志敏教授团队就已提出TNBC“复旦分型”,将TNBC分为四种基于mRNA分析的不同亚型,即腔面雄激素受体型(luminal androgen receptor, LAR)、免疫调节型(immunomodulatory, IM)、基底样免疫抑制型(basal-like immune-suppressed, BLIS)和间质样型(mesenchymal-like, MES)。基于此,邵志敏教授团队开展了Ib/II期伞式研究,旨在评估不同分子亚组转移性TNBC患者接受治疗的疗效,初步结果显示,16例可评估患者中有10例(62.5%)免疫调节型TNBC患者接受“三联疗法”可达到客观缓解[2]
而该研究也将HER2低表达TNBC乳腺癌分为三个亚组,基于其不同的临床病理学特征,以寻找潜在的治疗靶点。我们知道,HER2低表达也具有异质性,包括时空异质性、基因异质性、蛋白异质性等,因此对HER2低表达的判读也带来挑战,未来可能需要更加完善HER2低表达检测的方式。在现有HER2低表达检测方式下,目前的研究发现,新一代ADC药物为HER2低表达患者带来了新的靶向治疗可能,并且也有研究探索了在不同HER2表达水平患者中的疗效,并在后续对相关生物标志物进行分析,亦发现即使是对极低表达的IHC1+患者同样有效。
而本研究通过外部数据集中进行了验证[1]。有趣的是,TKR亚组(同时存在于 HR阳性和HR阴性 乳腺癌中)激活了 HER2 和下游 MAPK 信号转导。体外和体内患者源性异种移植实验显示,酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼或图卡替尼)预处理可以抑制 HER2 信号传导,并通过反馈环诱导无功能 HER2 的累积表达,导致对连续 HER2 靶向ADC的敏感性增加(图1)。

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图1 图表摘要

从图2中可以看出,BSL亚组中表现出较为活跃的是mTOR和mTORC1信号通路,因此靶向该通路的抑制剂或许是治疗该亚组的关键;而TKR亚组中,小分子TKI、ADC,还有靶向MAPK信号通路的抑制剂也是可选择的治疗策略;MSL亚组中,Bortezomib和靶向CSCs通路抑制剂或许也是潜在的治疗方案。y.png

图2  HR 阴性和 HER2 低表达乳腺癌亚组的特征要点

总之,该研究确定了HER2 低表达TNBC乳腺癌中,BSL、TKR和MSL三个亚组具有不同的临床病理特征,或许可以此为根据探寻新的有效靶点,从而为HER2 低表达TNBC 亚型提供潜在的治疗策略。

CN-108018
有效期至:2023-12-27

参考文献

[1] Multi-omics profiling of HER2-low breast cancer reveals clinically relevant subgroups and therapeutic pathways. 2022 SABCS. Abstract P1-11-06. SABCS 2022 (eventscribe.net)
[2] Jiang YZ, Liu Y, et al. Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial. Cell Res. 2021 Feb;31(2):178-186. doi: 10.1038/s41422-020-0375-9. Epub 2020 Jul 27. PMID: 32719455; PMCID: PMC8027015.
[3] Unraveling the mechanism of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan (T-DXd): biomarker analyses from patients from DAISY trial. 2022 ESMO abstract LBA72.


责任编辑:肿瘤资讯-Hedy
排版编辑:肿瘤资讯-Cindy.W



                    
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评论
2022年12月29日
李海志
常州市中医院 | 乳腺外科
her2低表达乳腺临床相关亚组和治疗途径。
2022年12月29日
刘蕊
华北理工大学附属医院 | 肿瘤内科
好好学习天天向上
2022年12月28日
施龙彬
黄骅开发区博爱医院 | 肿瘤内科
好好学习肿瘤知识,服务广大肿瘤患者