2022年第64届美国血液学年会（ASH）于12月10日至13日在美国路易斯安那州新奥尔良以线上+线下结合的会议形式举行，会议由美国血液学会（ASH）主办，是全球血液学领域最大最全面的涵盖恶性与非恶性血液病学的国际盛会，每年都会吸引来自全球100多个国家的25000余名血液学家和其他相关医疗保健专业人士参会一起分享探讨有关血液学的创新理念，报告最新的科学和临床研究成果。
Sarah A. Holstein教授是美国内布拉斯加大学医学中心肿瘤学和血液学部门的教授，在多发性骨髓瘤的基础科学、转化和临床研究中颇有建树，是一位活跃的临床研究者，参与了多项新诊断的多发性骨髓瘤患者、复发/难治性疾病患者及移植后维持治疗的临床试验，担任骨髓瘤/浆细胞病变小组的组长，并担任弗雷德-帕梅拉巴菲特癌症中心的共同负责人，在多个国家多发性骨髓瘤委员会任职，同时也是国际骨髓瘤工作组成员，在《临床肿瘤学杂志》、《美国血液学杂志》及《移植与细胞治疗》的编委会任职。
在本次ASH年会上，Sarah A. Holstein教授就多发性骨髓瘤的新型非细胞免疫治疗方法发表演讲，详细分析了相关研究的最新进展。
新型非细胞免疫治疗方法
Holstein教授指出，在多发性骨髓瘤（MM）中，新型细胞抑制剂和双特异性T细胞结合抗体的研究正在积极开展，虽然已取得突破性进展，但其特有的相关毒性问题，尚未能形成代表性的标准治疗方案。
本次会议，Holstein教授探讨了关于免疫调节药物（iMiDs）及新一代的cereblon E3连接酶调节剂（CELMoDs）的新近研究，包括从其他疾病中重新利用的药物以及新的单克隆抗体。另外，对正在开发的免疫细胞因子、免疫毒素以及NK细胞激活剂/接合剂进行了回顾，并指出这些新的治疗策略有望改变免疫抑制的肿瘤微环境，从而提高抗MM的活性。
IMiDs在cereblon E3连接酶复合物中与cereblon接合，改变底物亲和力，从而使底物泛化，进而诱导随后的蛋白酶体降解。
IMiDs和CELMoDs有共同的化学结构，IMiDs，即沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，化学结构有非常细微的差别，而这些差别是重要的，来那度胺在沙利度胺的结构基础上置入氨基、去除羰基，羰基的缺失被认为是允许酪蛋白激酶1-α（CK1-α）和cereblon复合物之间相互作用的原因。
CELMoDs，如Iberdomide和Mezigdomide，其具有相同的核心化学结构，其更为复杂的亚结构影响其效力和底物亲和力。
IMiDs的临床研究与进展
IMiDs有很多不同的作用，包括直接的毒性作用以及免疫调节作用，包括激活NK细胞、诱导T细胞的调节，以及调节骨髓基质细胞与骨髓瘤细胞的相互作用，导致细胞因子生成减少，血管生成生长因子生成减少。
目前，许多临床研究在探讨如何进一步调节这些免疫调节作用，探索各种不同的新型药物，以及“老药新用”，将这些药物与IMiDs联合起来应用于MM的治疗中。
我们熟知的伊布替尼（Ibrutinib）是一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，对骨髓瘤细胞有直接的毒性作用，同时有一定的免疫调节作用，从而抑制骨髓源性抑制细胞（MDSC）的活性并减少细胞因子的产生。然而，在一项I期临床研究中，单药总反应率（ORR）为0%，但目前正在进行一项研究，联合Ibrutinib与来那度胺和地塞米松，用于治疗之前至少接受过一线治疗的患者，其疾病在维持治疗期间可能出现进展。近期一项对相同联合方案进行评估的I期临床研究报告显示7%的ORR，90%的患者取得了更好的最低反应。
Ibrutinib还与泊马度胺联合进行了临床研究，但申办方不再进行第二阶段的研究。
Ruxolitinib是一种JAK抑制剂，可降低PD-L1的表达及减少与来那度胺耐药性相关基因的表达，认为其具有抗MM的活性。
一项I期临床研究中，Ruxolitinib与来那度胺联合治疗对来那度胺耐药的患者，ORR为38%。
Vactosertib是一种TGFβ1受体拮抗剂，有数据显示，骨髓瘤细胞分泌TGFβ的增加与免疫监视功能受损有关。
一项I期研究将该药物与泊马度胺联合，研究结果显示6个月无进展生存期（PFS）为80%。
来氟米特是一种嘧啶生物合成抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎。有证据表明，它可能在骨髓瘤细胞中具有直接的细胞毒性作用，这不仅是嘧啶生物合成的结果，也是通过直接抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的PIM家族活动而下调c-myc表达的结果。
有临床前研究表明，该药物可通过上调T细胞激活标志物的表达及下调T细胞耗竭标志物的表达而起到调节T细胞活性的作用。
尽管I期临床研究显示，11名患者中有9名确实达到了疾病稳定，但单药应用该药物并未见任何客观的反应率。目前正在进行该药与泊马度胺联合治疗的临床研究。
Tasquinimod抑制S100A9及MDSC的活性,与来那度胺联合用药的临床前研究显示其活性作用，目前针对复发难治MM的临床研究将该药与伊沙佐米+来那度胺+地塞米松联合，试验仍在进行中。
IMiDs与传统检查点（checkpoint）抑制剂的联合在很多研究中开展，这些III期研究显示发病率和死亡率增加，其他的检查点抑制剂，如抗LAG3和抗TIGIT单克隆抗体，该类药物与IMiDs联合用药的研究还在进行中。
CD47，是巨噬细胞“不要吃我”的信号，针对CD47的单克隆抗体联合IMids的研究正在进行中。
双特异性抗体与IMiDs的联合研究也在进行中，如IMiDs联合BCMA/CD3双抗、FCRH5/CD3双抗、GPRC5D/CD3双抗的研究等。
CELMoDs的临床研究与进展
Iberdomide的临床研究
CC-220-MM-001是一项将Iberdomide和地塞米松联合用药的I/II期临床研究。
在剂量递增阶段，入组患者需在之前接受过至少两线治疗，包括接受过来那度胺或泊马度胺以及蛋白酶体抑制剂（PI）的治疗；在剂量扩展阶段，患者需先前接受过至少三线治疗且耐药，包括接受过来那度胺/泊美度胺、PI和抗CD38单抗的治疗。排外之前接受过B细胞成熟抗原（BCMA）或其他细胞治疗的患者。
入组患者群体接受过大量的前期治疗，递增阶段的先前治疗线中位数为5个，扩展阶段的先前治疗中位数为6个。递增阶段中，63%的患者对泊马度胺耐药，59%为三线耐药，扩展阶段中，95%的患者对泊马度胺耐药，97%为三线耐药。
Iberdomide每天用药，三周一停，同时每周使用地塞米松，递增阶段研究了0.3-1.6mg/d的剂量范围，扩展阶段为1.6mg/d的剂量水平。
剂量递增阶段数据显示，ORR为32%，该剂量递增队列中三线耐药亚组的ORR为30%，而剂量扩展队列的ORR为26%。剂量扩展队列的中位反应时间（mDOR）为7个月，中位PFS为3个月。
根据在线数据显示，先前接受过BCMA治疗的患者队列亚组的ORR为37%。
安全性方面，剂量扩展队列中显示，约60%的患者出现感染，包括27%的3/4级感染，约20%的患者出现1/2级的疲劳、腹泻、便秘和皮疹，与IMiDs的不良事件（AEs）相似。
血液学AEs方面，可见28%的患者出现3级贫血，45%的患者出现3/4级中性粒细胞减少，22%的患者出现3/4级血小板减少。
所有患者均有至少1级的治疗期不良事件（TEAEs），53%的患者有严重的TEAEs，但只有5%的患者因AEs而中断治疗。
在该数据发表时，共有51人死亡，其中37人是在患者停止研究治疗后发生的，但有14人是在治疗期间发生的，包括7人死于MM疾病进展，5人死于感染，其中3人是covid-19感染所致死亡。
Mezigdomide的临床研究
CC-92480-MM-001是一项将Mezigdomide和地塞米松联合用药的I期临床研究。入组人群为先前至少接受过三条治疗线的患者，包括接触过来那度胺、泊马度胺、PI、激素和抗CD38单抗治疗。
试验分组包括连续给药队列和强化给药队列，连续给药队列包括传统的连续用药21天，28天为一周期，以及在28天周期中连续10天每天用药，每14天为一个循环。对于强化队列，包括每天两次给药，用药3天，14天一个循环，28天一个周期；或每天一次或每天两次给药，用药7天，14天一个循环，28天一个周期。
入组患者均为接受过大量前期治疗的群体，先前治疗线中位数为6个，79%的患者对泊马度胺耐药，50%为三类治疗线耐药。
根据药代动力学/药效学（PK/PD）数据，决定不采用强化治疗方案，连续治疗方案的最大耐受剂量（MTD）为1mg Qd。
安全性方面，中性粒细胞减少率很高，1-4级发生率为74%，64%为3/4级，7%的3/4级血小板减少，1-4级的感染为71%，其中35%为3/4级，神经病变率很低。
对于76名存活的患者，ORR 为21%。
二期推荐剂量（RP2D）最终被确定为在传统的28天周期中给药21天，每天1mg，对于这11名患者，ORR为55%。
目前根据在线数据显示，参与这项研究的100名患者的ORR是40%。
此外，先前接受过BCMA定向治疗的患者亚组的ORR为50%，这无疑是很有希望的。
基于CELMoDs的研究仍在开展中。Iberdomide的相关研究涉及MM的所有阶段，包括冒烟型MM、符合移植条件和不符合移植条件的MM以及复发/难治MM，其被纳入到诱导治疗方案中进行研究，也作为移植后的维持疗法进行评估。Iberdomide和Mezigdomide与其他药物各种组合的研究也在复发/难治MM中开展。Mezigdomide联合Bortezomib的研究亦在新诊断的MM中开展。
Holstein教授表示，展望未来，CELMoDs或可纳入MM早期治疗的不同组合中。
免疫细胞因子及免疫毒素的临床研究与进展
Modakafusp alfa以前称为TAK-573，是免疫细胞因子，该制剂是一种重组的人源化IgG4单克隆抗体，以CD38为靶点，与减毒的干扰素(IFN)-α相融合，因此可将IFN-α递送至表达CD38的细胞。
值得注意的是，这种药剂针对的是CD38表位，相对于市面上的单克隆抗体来说是独一无二的，此外，由于减毒的IFN-α导致Fc功能有限，因此认为该药不太可能引起抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。
TAK-169是一种免疫毒素，是含有去免疫形式的工程蛋白，即志贺样毒素-A，它与靶向CD38的抗体片段融合。因此，其可通过CD 38与骨髓瘤细胞接触，然后这种药剂被内化，进一步不可逆地抑制蛋白质合成，导致骨髓瘤细胞死亡。
该药目前在复发/难治性MM和非霍奇金淋巴瘤中进行I期临床研究。
其他包含不同的毒素或不同的抗原靶向域的免疫毒素也在开发中。
Modakafusp alfa的临床研究
Modakafusp Alfa正在进行I/II期研究，入组标准为先前接受过至少三条治疗线的患者，至少对一种IMiDs和一种PI耐药或不耐受。在剂量递增阶段，治疗时间超过5个月的患者需要90天的daratumumab清除期，处于剂量扩展阶段的患者则对daratumumab清除无要求。
剂量递增阶段对各种不同的给药方案及水平进行评估，第1-2周期每周一次、3-6周期每2周一次、之后每4周一次给药（0.001-0.75mg/kg）；或每2周给药一次（0.2-0.4mg/kg）；或每3周给药一次（0.4-0.75mg/kg）；或每4周给药一次（0.75-6.0mg/kg），静脉注射。
剂量扩展阶段，扩大队列为在每3周（0.4mg/kg）或每4周（1.5mg/kg）给药一次的队列中加或不加入每周地塞米松的用药。
发起人决定进一步扩大这项研究，现在正在进行第三部分，被称为强化阶段，在该阶段，患者被随机分配到一对一的给药队列，120mg对应的是1.5mg/kg的剂量队列，240mg对应的是3mg/kg的剂量队列。目前该部分正在招募患者，三线耐药的患者可入组。
接受1.5mg/kg每4周给药治疗组的30名患者ORR为43%，28例为抗CD38单抗难治的患者，ORR相似，为39%。既往接受过BCMA定向治疗的10例患者，ORR也很接近，为40%。最佳反应的中位时间略低于3个月，尚未达到mDOR，中位PFS为5.7个月。
安全性方面，约70%的患者出现血小板减少或中性粒细胞减少，三分之一的患者出现输液相关反应，需预先用药预防。
NK细胞相关的非细胞疗法：IL15激动剂、BiKEs、TriKEs和ARMs
IL15是NK细胞发育和活化的重要细胞因子。
ALT-803是一种IL15超激动剂，已经在复发难治性疾病的I期研究中进行了评估，目前尚无结果报告。
NKTR-255是一种聚合物偶联的IL15受体激动剂，目前正在I期临床试验中。从临床上看，这种药物与daratumumab有协同作用。
BiKEs和TriKEs是双特异性和三特异性接合剂，包含两个连接的单链可变片段，如图所示蓝色片段识别肿瘤抗原，绿色部分识别NK细胞激活受体。在TriKEs中，第三种成分如IL15被植入到药物中，可进一步增强NK细胞的活性。
该类药物目前正在进行临床前开发，希望在不久的将来能够成功转化到临床应用中。
抗体募集分子（ARMs），包含两个相连的末端，一个与肿瘤抗原结合，以BHV-1100为例，其与CD38结合，另一个与内源性IgG结合，与抗体特异性无关，通过NK细胞介导的ADCC作用溶解肿瘤细胞。
Holstein教授总结道，IMiDs与新物或重新定向用药相结合以进一步加强免疫调节的效果的多项研究正在进行中。
CELMoDs药物iberdomide和mezigdomide显示出可观的活性作用，具有与标准MM药物和在研药物联合治疗的潜力。
Modakafusp alfa，作为一种抗CD38的免疫细胞因子，具有全新的作用机制，对抗CD38单抗耐药的MM有活性作用。
IL15激动剂、BiKEs、TRiKEs以及ARMs代表了利用NK细胞活性的新型药物。
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