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一例CML女性患者暴露于尼洛替尼后仍成功妊娠的病例研究

2022年12月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性髓系白血病 (CML) 是一种克隆性骨髓增生性疾病，是由于22号染色体和9号染色体相互易位所致。这种易位产生了融合基因断裂点簇区 bcr-abl 原癌基因，它编码一种具有组成活性 abl 酪氨酸激酶 (TK) 活性的癌蛋白。1998年 TK 抑制剂 (TKI) 伊马替尼的引入改变了CML的临床管理。伊马替尼通过增加总生存期和大幅改善 CML 患者的预期寿命和生活质量，证明了其卓越的疗效。因此，目前正在接受伊马替尼治疗的CML育龄期患者，也有了原本不可能有的生育机会。然而，妊娠期间 CML 的发生对治疗这些患者的医生提出了独特的临床挑战，需要在短期和长期平衡母亲生存和胎儿健康之间的担忧。此前由于伊马替尼对大鼠有致畸作用，强烈建议在治疗期间采取有效的避孕措施预防妊娠。随后，由于部分患者无法耐受治疗以及 bcr-abl 突变的出现降低了与伊马替尼的结合亲和力，促使药学科研人员发现了同样有效的靶向第二代TKI，如尼洛替尼和达沙替尼。这些新药的疗效和安全性数据仍然不足，无法保证其在 CML 妊娠女性中的安全性。在本研究中，研究者报告了一例成功妊娠两次的 CML 患者的结局。在第二次受孕时接受尼洛替尼治疗期间，仅在未进行积极干预的情况下观察患者。

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病例资料

2006年2月，在一次常规产前检查中，一名30岁的女性在妊娠16周时被诊断为费城染色体阳性CML慢性期。体格检查正常，无任何值得注意的临床症状。实验室检查显示血红蛋白10.7g/dL、血小板101×10⁹/L、白细胞计数23.4×10⁹/L，分类显示中幼粒细胞7%、早幼粒细胞2%、晚幼粒细胞15%、杆状核细胞28%、中性粒细胞39%、嗜酸性粒细胞3%、嗜碱性粒细胞0%、淋巴细胞4%和单核细胞2%。根据 bcr-abl mRNA 转录本检测和常规染色体显带确诊为CML，发现核型为46，XY，t(9；22)。患者在整个妊娠期间每周接受300万IU×5的干扰素α-2a治疗。

孕38周，剖宫产娩出正常婴儿。2007年3月开始伊马替尼每日400mg，继续口服避孕药。2007年5月，在血液学完全缓解（HR）期间，根据 NCI 不良事件通用毒性标准 (CTCAE v3.0)，患者发生3级肝毒性：天冬氨酸转氨酶（340 U/L，正常范围（N）<40 U/L）、丙氨酸转氨酶（640 U/L，N<40 U/L）、γ-谷氨酰转移酶（423 U/L，N<80 U/L），总胆红素 (0.55 mg/dL) 和碱性磷酸酶正常。甲肝、乙肝和丙肝血清学检查结果为阴性。由于肝毒性，暂时停用伊马替尼，并停用口服避孕药。在停用伊马替尼后的4周内，肝毒性降低至1级。再次尝试低剂量伊马替尼（每日300 mg），随后肝酶升高。当时的肝活检显示亚急性、药物性肝损害的组织学证据。因此，永久停用伊马替尼。因此，患者又开始接受干扰素α-2a治疗，剂量为每日900万IU。以 IFN 为基础的治疗1年后，获得完全HR，无任何细胞遗传学缓解。

2008年4月，患者进入一项II期试验，评估尼洛替尼400 mg口服bid的结局（CAMN07A2109）。1周后，患者出现1级肝毒性和3级骨髓毒性，表现为中性粒细胞减少，中性粒细胞计数为0.78×10⁹/L。根据治疗方案，尼洛替尼剂量减至200 mg bid。至2008年8月达到细胞遗传学完全缓解，主要分子学缓解。当时，患者在接受尼洛替尼200 mg bid治疗期间怀孕。在患者出现闭经7.4周后，在妊娠前三个月发现计划外妊娠。告知患者治疗的潜在胎儿毒性。经过详细细致的咨询，患者选择继续妊娠，故立即停用尼洛替尼，直至分娩未再给予治疗。妊娠过程中超声扫描随访无明显异常。

2009年4月，患者妊娠第33周时通过剖宫产分娩了一名健康男婴，体重为3.2 kg， 10min时Apgar评分为9。母乳喂养2个月。产后5个月，患者孩子一直健康，发育正常。分娩后，患者失去分子学、细胞遗传学和HR。由于无法负担尼洛替尼，患者于2009年6月开始每日100mg的达沙替尼治疗。目前患者仍处于完全HR。

病例讨论

CML占妊娠期间白血病的10%以下，在受孕期间非常罕见；发病率估计为每年1/100,000例妊娠。在过去的几十年中，妊娠合并 CML 的治疗包括保守治疗，包括白细胞单采、羟基脲和干扰素等，获得不同程度的成功。对于孕妇 CML 的靶向治疗管理往往有较大困境，对患者及其医生都提出了实质性挑战。需要考虑的关键问题是，是否继续使用这些存在出生缺陷风险的药物，或停药但存在复发风险。尽管现有的伊马替尼对妊娠影响的数据大多显示了令人满意的结局，但并不表明在妊娠早期可以安全地推荐。Pye及其同事最近报告了伊马替尼对妊娠影响的最全面数据集之一。在Pye等人的研究中，伊马替尼在180名妊娠期间暴露于治疗的女性中进行了评估；125名患者的结局可用。总体而言，50%分娩了健康婴儿，28%选择终止妊娠，14%流产，12例妊娠导致胎儿婴儿异常，其中3例有惊人相似的复杂畸形。关于第二代TKI，文献检索仅发现1份关于妊娠期间使用达沙替尼的报告。

尼洛替尼是一种强效TKI，于2007年11月引入CML治疗，用于伊马替尼耐药或不耐受的慢性期或急性期CML患者。体外研究的证据表明，尼洛替尼对表达野生型bcr-abl细胞的作用是伊马替尼的20倍。与伊马替尼相比，尼洛替尼对无活性 abl 激酶构象的结合亲和力和选择性也更高。目前，尼洛替尼被归类为美国食品药品监督管理局妊娠 D 类。家兔研究显示其与死亡率相关，300 mg/kg/d 剂量（基于曲线下面积 (AUC)，约为人体暴露量的一半）下导致流产和妊娠体重下降，但总体上缺乏人体数据。根据生产商提供的医学信息，认为尼洛替尼无致畸性，但即使在亚治疗剂量下也观察到胚胎毒性风险增加。与其他 TKI 相似，生产商指出，由于担心尼洛替尼可能导致胎儿畸形，因此尼洛替尼禁用于受孕期间。然而，尼洛替尼在妊娠期间的用药安全性信息是通过动物研究获得的，可能不适用于人类。文献综述未发现在妊娠时接受尼洛替尼治疗的 CML 女性的任何已发表数据。

在本例患者中，第一个胎儿在第一次妊娠期间未暴露于任何治疗，而第二个胎儿在第二次受孕后胚胎形成期间（妊娠第8~12周）暴露于尼洛替尼约8周。在本文的病例中，首次妊娠的结局与 Cole 等人描述的相似，Cole等人报告了一名21岁的 CML 女性，在整个妊娠期间对其进行监测，未进行积极干预，对患者及其婴儿的结局有利。除上述病例报告外，本文研究者未发现已发表的关于妊娠期间使用尼洛替尼的研究。在本病例中，妊娠进展正常，2例婴儿均足月分娩，无并发症，无先天性异常，无晚期不良反应，年龄较大者现为3.4岁，年龄较小者现为6个月。

尽管在本例患者第二次妊娠期间尼洛替尼治疗对该患者及其胎儿无负面影响，但应建议接受尼洛替尼治疗的患者采取充分的避孕措施。如果患者在接受药物期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害，并应停药。

结论

尽管本文的经验仅限于单个患者，但该患者的成功证明，根据患者和胎儿的相对风险和获益，可对妊娠女性 CML 的管理进行个体化，患者必须参与决策。

知情同意

已获得患者发表本病例报告的书面知情同意书。

参考文献

Monika Conchon,Sabri S Sanabani,et al. Two successful pregnancies in a woman with chronic myeloid leukemia exposed to nilotinib during the first trimester of her second pregnancy: case study. Journal of Hematology & Oncology. 2009, 2:42 doi:10.1186/1756-8722-2-42

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny