葛睿, 王碧芸, 江泽飞, 等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12):1296-1304.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220825-00578
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂是治疗激素受体阳性乳腺癌的抗肿瘤药物，其中，哌柏西利、阿贝西利和达尔西利已在中国获得批准用于乳腺癌的治疗。CDK4/6抑制剂常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道不良反应、肝功能异常、皮肤及皮下组织不良反应等。中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会共识专家组总结了CDK4/6抑制剂常见不良反应的发生率、临床表现和严重程度分级，结合临床经验并参考国内外研究进展，制定了不良事件的管理措施，形成乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识，旨在从不良反应管理角度更好地指导临床实践，帮助选择CDK4/6抑制剂最佳治疗方案。
【关键词】乳腺肿瘤；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；激素受体阳性；不良反应；专家共识
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约70%的乳腺癌病理分型为激素受体（hormone receptor, HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）阴性。HR阳性HER-2阴性患者既往治疗以内分泌治疗为主，部分还需联合化疗。近年来，随着内分泌靶向药物的相继问世，治疗策略出现了革新性的变更，如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinases 4/6, CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性HER-2阴性转移性乳腺癌的优选治疗方案，在早期高危乳腺癌的辅助强化治疗领域也崭露头角。现已有4种不同CDK4/6抑制剂（哌柏西利、利柏西利、阿贝西利和达尔西利）先后获得批准上市，目前国内批准上市的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，药物的不良反应也越来越受到关注，其中常见不良反应主要包括骨髓抑制、腹泻、肝功能损伤等；部分少见不良反应虽然发生率不高，但由于其潜在的严重后果同样不容忽视，例如QT间期延长、静脉血栓等。积极有效地管理药物的不良反应有助于减少因不良反应导致的减量停药等情况，有助于提高患者的依从性和治疗效果。同时，除了临床研究中所报道的不良反应外，总结大量中国患者临床实践所积累的真实世界不良反应数据，也可以更好地指导以后的临床工作。为此，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会组织专家组共同研究并制定本共识，旨在为临床医师提供切实可行的不良反应管理策略。
适用人群
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗适用于HR阳性HER-2阴性局部晚期和（或）转移性乳腺癌患者以及高复发风险的早期乳腺癌患者。
常见不良反应的管理
本专家共识按照不良反应的发生频率分为常见（≥10%）与少见（<10%）。不同CDK4/6抑制剂常见的不良反应发生情况见表1。
（一）骨髓抑制
1. CDK4/6抑制剂相关性中性粒细胞减少的发生率和特点：中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应。由于CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期抑制增殖发挥作用，而中性粒细胞又是机体中代谢更新较快的一类细胞，故4种CDK4/6抑制剂均可导致一定程度的中性粒细胞减少，且亚裔患者中报告的中性粒细胞减少的发生率高于非亚裔患者，具体发生率见表1。
CDK4/6抑制剂导致的中性粒细胞减少普遍出现在用药的第1个周期，3级以上中性粒细胞减少的中位持续时间为3～16 d；与化疗引起的骨髓抑制不同，CDK4/6抑制剂不导致中性粒细胞前体死亡，通过临床密切监测和管理，也较少引起发热性中性粒细胞减少（1%～2%）。
2. CDK4/6抑制剂相关性中性粒细胞减少症的监测和管理：CDK4/6抑制剂治疗期间需根据患者个体的安全性和耐受性，及时停药、调整剂量或对症治疗。共识建议在患者满足中性粒细胞计数≥1.0×109/L且血小板计数≥50×109/L时开始CDK4/6抑制剂治疗，之后每个周期治疗开始时（前2个周期治疗开始时和治疗的第15天）以及有临床指征时监测全血细胞计数，多重化疗后骨髓抑制恢复欠佳的患者，建议每周监测全血细胞计数，选择合理的初始剂量及合适的CDK4/6抑制剂。
对于治疗期间出现的中性粒细胞减少，大多可通过暂停用药恢复骨髓功能，暂停用药和剂量调整规则见图1。不推荐将粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）作为一级预防，对于3级伴发热或4级中性粒细胞减少的患者，可以考虑使用G-CSF对症治疗。回顾性真实世界证据提示，对于不伴发热的3级中性粒细胞减少症，哌柏西利不调整剂量队列较降低剂量队列有更长的中位无进展生存时间。共识建议对于再次出现的3级不伴发热的中性粒细胞减少症，如患者脏器功能完善、个体耐受性佳，也可以尝试维持原剂量，但要注意密切监测。
3. CDK4/6抑制剂相关其他血液学不良反应：除中性粒细胞降低外，CDK4/6抑制剂相关的常见血液学不良反应还包括白细胞降低、血小板降低和淋巴细胞降低，管理原则与中性粒细胞减少症类似，大部分血液学不良反应可通过暂停用药恢复。共识建议，若出现4级血液学不良反应或3级血液学不良反应停药后≥10 d仍未缓解，临床需高度重视，及时采取对症支持治疗；而1～2级血液学不良反应无需调整剂量，3级血液学不良反应复发缓解后或4级血液学不良反应缓解后应降低1个剂量重启治疗。CDK4/6抑制剂相关血液学不良反应分级标准见表2。
（二）胃肠道不良反应
1.CDK4/6抑制剂相关性腹泻的发生率和特点：腹泻是CDK4/6抑制剂最常见的胃肠道不良反应。4种CDK4/6抑制剂（哌柏西利、利柏西利、阿贝西利和达尔西利）均会导致腹泻发生（表1）。阿贝西利腹泻的发生最为常见，≥3级腹泻发生率为1.9%～20.0%，阿贝西利服药开始至首次腹泻发生的中位时间为6～8 d，3级腹泻的中位持续时间为5～8 d。这可能与阿贝西利抑制参与肠道运动的钙/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ且抑制CDK9进而修饰糖原合成激酶3介导的级联反应有关。腹泻大多发生在用药早期，随着治疗时间的延长，腹泻的发生率和严重程度显著降低。对于胃肠功能欠佳的患者，建议优先选择其他CDK4/6抑制剂。
2. CDK4/6抑制剂相关性腹泻的管理：CDK4/6抑制剂相关性腹泻管理原则见图2。充足的患者宣教有助于腹泻管理，指导患者记录排便频率、大便性状变化情况以尽早发现腹泻症状并及时就医。轻、中度的单纯性腹泻患者应增加液体摄入量，调整饮食，少吃多餐，避免刺激性食物。推荐洛哌丁胺作为腹泻的标准治疗，一旦出现稀便即开始使用。当停止腹泻12 h后，应停止使用洛哌丁胺。
共识建议暂不推荐针对腹泻进行一级预防。部分有高腹泻风险（如合并肠易激综合征、炎症性肠病、肠道手术史等）的患者，可参考CONTROL研究酪氨酸激酶抑制剂类药物剂量递增用药策略，以降低腹泻的发生率、严重程度和持续时间。如使用阿贝西利时可考虑按照第1～7天50 mg 2次/d，第8～14天100 mg 2次/d，然后150 mg 2次/d完成治疗，但仍有待更多的循证医学证据支持。
3. CDK4/6抑制剂相关其他胃肠道不良反应：除腹泻外，CDK4/6抑制剂还会引起恶心、呕吐、口腔黏膜炎等胃肠道反应，但多为1～2级不良反应，3级不良反应发生率较低（＜2%）。1～2级不良反应无需停药，≥3级不良反应需暂停用药，直至恢复至≤1级不良反应或无其他合并症的2级不良反应，并降低1个剂量继续治疗。提醒患者避免食用酸性、辛辣、过咸、粗糙的食物，保持良好的口腔卫生习惯。
（三）肝功能异常
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗导致的肝功能异常多为无症状的转氨酶升高，3级转氨酶升高常发生在接受利柏西利和阿贝西利治疗的患者中，具体发生情况见表1。利柏西利至3级转氨酶升高的中位时间为85 d，缓解至≤2级的中位时间为22 d。阿贝西利至3级转氨酶升高的时间为57～185 d，缓解至≤2级的时间为13～15 d。与哌柏西利、利柏西利、阿贝西利相比，达尔西利较少引起3级转氨酶升高。
建议在利柏西利和阿贝西利治疗的前2个周期，每2周监测1次、后4个周期每个月监测1次转氨酶以及具有临床指征时监测肝功能指标。
CDK4/6抑制剂相关肝功能异常处理原则见图3。临床上用于护肝的药物原则上均可用于治疗CDK4/6抑制剂引起的肝功能异常。
（四）皮肤及皮下组织不良反应
CDK4/6抑制剂所致的皮肤及皮下组织不良反应主要表现为皮疹（10%～25%）、脱发（5%～27%）和瘙痒（7%～16%），多为1～2级，3级发生比例极低（约1%）。建议加强患者宣教，建议患者避免过度日晒，保持皮肤护理，使用温和的洗发用品。可使用局部润肤剂和局部类固醇药物治疗皮疹。必要时咨询皮肤科医师。
少见不良反应管理
1. QT间期延长：CDK4/6抑制剂引起QT间期延长的发生率为1.0%～8.5%，其中以利柏西利的发生率最高，≥3级QT间期延长的发生率为1.0%～3.1%。QT间期延长可能会引起头晕和晕厥，严重时可出现尖端扭转型室性心动过速，甚至可致心室颤动和猝死。
计划接受利柏西利治疗的患者，建议在治疗开始前、第1个周期的第14天、后续每个周期的第1天及有临床指征时检查心电图和血清电解质（包括钾、钙、磷和镁）。避免与已知可延长QT间期的药物如抗心律失常药物胺碘酮、普鲁卡因胺、奎尼丁或索他洛尔以及其他药物如克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮或昂丹司琼等联用，以尽量减少心律失常的风险。
CDK4/6抑制剂治疗期间，出现QTcF＞480 ms，应立即暂停用药，直至QTcF恢复至480 ms以下，降低1个剂量水平继续治疗；若出现QTcF＞500 ms或相对于基线值的变化＞60 ms且同时伴有以下任何征象之一，需永久终止治疗：（1）尖端扭转；（2）不明原因晕厥；（3）严重心律失常；（4）多形性室性心动过速。如果患者在用药期间出现心电图特征（如频繁的室性早搏或短暂的非持续性室性心动过速）预示着尖端扭转型室性心动过速出现或已发生尖端扭转型室性心动过速，则应服用治疗QT间期延长的药物，如硫酸镁，并尽快住院监测。
2. 静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）：VTE事件包括深静脉血栓形成、肺栓塞、脑静脉窦血栓形成、锁骨下静脉血栓形成或腋静脉血栓形成、下腔静脉深静脉血栓和盆腔静脉血栓形成，VTE为CDK4/6抑制剂严重的不良反应之一。VTE最常见于阿贝西利，发生率为5.3%（安慰剂组为0.8%）。与哌柏西利、利柏西利、达尔西利相比，阿贝西利具有更强的CDK4抑制作用，因此，其与内脏静脉血栓及其他罕见部位栓塞的相关性也更强。利柏西利所致VTE的发生率为2%，其中≥3级VTE的发生率为1%。有研究显示，CDK4/6抑制剂在真实世界中VTE的发生率高于既往研究的报道，需引起临床医师重视。对于血液高凝状态明显或血栓栓塞疾病高风险的患者，应在服用CDK4/6抑制剂前给与充分评估。在CDK4/6抑制剂的整个治疗过程中，应警惕患者出现肺栓塞的症状和体征，包括呼吸短促、缺氧、胸痛、呼吸急促或心率加快等。
抗凝治疗为VTE治疗的基础。在诊断为VTE后，应请相关科室会诊并行药物治疗，无抗凝禁忌证的情况下应立即进行抗凝治疗，可用药物包括肠外抗凝剂，如普通肝素、低分子肝素、华法林以及口服Ⅹa因子抑制剂（如利伐沙班）。肿瘤深静脉血栓形成患者应接受3～6个月以上的抗凝治疗，而合并肺栓塞的患者应接受6～12个月以上的治疗。
3. 间质性肺疾病或肺炎：接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的患者间质性肺疾病或肺炎的发生率为1.64%，≥3级的发生率为0.28%（安慰剂组为0.68%，≥3级为0.06%）。尽管非常罕见，但肿瘤医师应该意识到，CDK4/6抑制剂也可能诱导药物相关性间质性肺疾病或肺炎。间质性肺疾病或肺炎是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍和低氧血症为临床表现的疾病。CDK4/6抑制剂治疗过程中，医师应注意监测患者是否出现肺部症状（如缺氧、咳嗽、呼吸困难），对于出现新发或恶化的呼吸系统症状并怀疑肺炎的患者，应立即对患者进行评估。同时，推荐呼吸专科医师会诊，排除感染性肺炎后，给予糖皮质激素治疗，注意预防呼吸窘迫，管理措施见表3。
特殊人群的使用
1. 老年患者：建议根据老年患者的脏器功能和体力状态综合评估，对于器官功能障碍、合并当前或其他恶性肿瘤合并症的患者，应给予更密集的用药监测并及时调整剂量。一项美国食品药品监督管理局开展的针对老年患者接受哌柏西利、利柏西利、阿贝西利的汇总分析显示，≥75岁患者与＜75岁患者治疗结局差异无统计学意义，但≥75岁患者3～4级不良反应的发生率（88.8%）高于＜75岁患者（73.4%）。超过50%的70岁以上患者需要2次或2次以上的减量或治疗中断，大多数发生在治疗的前3个周期。与年轻患者比较，老年患者发生腹泻和疲乏的比例明显增加，推荐选择腹泻发生率较低的CDK4/6抑制剂。
2. 儿童和青少年患者：尚未确定在儿童和青少年患者中CDK4/6抑制剂的安全性和疗效。尚未检索到相关数据。
3. 孕妇及哺乳期女性患者：不建议在妊娠期间使用CDK4/6抑制剂。尚无妊娠女性使用CDK4/6抑制剂的数据，但动物研究显示，CDK4/6抑制剂具有生殖不良反应。接受CDK4/6抑制剂治疗的患者不应哺乳，以排除其对新生儿或婴儿的潜在风险。建议育龄女性应在治疗期间和完成治疗后至少3周内使用高效的避孕方法（例如双重屏障避孕法）。
4. 肾功能损伤患者：轻度或中度肾功能损伤患者［轻度：60 ml/（min·1.73 m2）≤肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）< 90 ml/（min·1.73 m2）；中度：30 ml/（min·1.73 m2）≤eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）］使用CDK4/6抑制剂无需调整剂量。CDK4/6抑制剂在重度肾功能损伤、终末期肾脏疾病或接受透析的患者中的用药数据有限，建议以较低的剂量作为重度肾功能损伤患者的起始剂量。
5. 肝功能损伤患者：轻度肝功能损伤患者接受CDK4/6抑制剂无需调整剂量，中重度肝功能损伤患者剂量调整方案见表4。由于达尔西利特有的哌啶结构有利于避免潜在的肝脏不良反应以及较低的肝功能异常发生率，其在肝功能损伤、肝肾功能储备较低的患者或合并使用潜在导致肝损伤药物的患者中有潜在应用价值。
6. 合并心血管疾病、基线心电图QTcF＞450 ms或有潜在QTc间期延长风险的患者：如同时服用影响QT间期的药物的患者，慎用利柏西利，并注意监测心电图和血清电解质。
7. 合并胃肠道疾病或合并血栓或高凝状态的患者：慎用阿贝西利。
8.骨髓功能储备较差或多重化疗后骨髓功能尚未恢复的患者：应用哌柏西利、利柏西利及达尔西利注意密切监测全血细胞计数，必要时可谨慎选择起始剂量，观察1个治疗周期后再考虑是否恢复足剂量使用。
与其他药物的相互作用
在开始使用CDK4/6抑制剂之前，对联合用药（包括处方药、非处方药、维生素和草药制品）进行详细的病史记录是非常重要的。
1. 利柏西利应避免与他莫昔芬联合使用：他莫昔芬会增加利柏西利的峰值浓度，从而增加利柏西利QT间期延长的风险。
2. 可能增加CDK4/6抑制剂血浆浓度的药物：CDK4/6抑制剂主要由肝药酶CYP3A代谢，联合应用强CYP3A抑制剂可增加CDK4/6抑制剂的血浆浓度，因此，应避免在使用CDK4/6抑制剂的同时使用强CYP3A抑制剂（包括但不限于克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、泊沙康唑、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁等）。如果不能避免与强效CYP3A抑制剂共同使用，则须考虑减少CDK4/6抑制剂的用量，哌柏西利的剂量减少至75 mg 1次/d，利柏西利剂量减少至400 mg 1次/d，阿贝西利剂量减少至100 mg 2次/d，达尔西利考虑暂停使用，停止使用CYP3A强抑制剂且至CYP3A抑制剂物清除3～5个半衰期后再恢复达尔西利用药。如果终止CYP3A抑制剂治疗，应将CDK4/6抑制剂的剂量升高至开始CYP3A抑制剂治疗前所使用的剂量（在该CYP3A抑制剂的3～5个半衰期之后）。与轻度和中度CYP3A抑制剂合用时无需调整CDK4/6抑制剂的剂量，但应密切监测不良反应体征。
3. 可能降低CDK4/6抑制剂血浆浓度的药物：联合应用强CYP3A诱导剂可降低CDK4/6抑制剂的血浆浓度，因此，应避免同时使用强CYP3A诱导剂（包括但不限于卡马西平、苯妥英和利福平等）。
4. 转运蛋白底物药物：体外研究结果显示，阿贝西利、哌柏西利、达尔西利在体内可能会与转运蛋白相关底物类药物发生相互作用。因此与P-糖蛋白底物类药物（如地高辛、达比加群、秋水仙碱）、乳腺癌耐药蛋白底物类药物（如普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）、有机阳离子转运蛋白底物类药物（如二甲双胍）合并用药时应密切监测不良反应。
针对不良反应的CDK4/6抑制剂剂量调整
共识建议临床可根据患者个体安全性与耐受情况来调整CDK4/6抑制剂的使用剂量，可能需要通过中断给药或减少剂量来控制某些不良反应，具体剂量调整策略见表5。
小结
本共识经中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会共识专家组讨论后制定，有助于CDK4/6抑制剂在临床广泛应用的同时加强不良反应管理，保证患者的最大治疗获益。不同CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中的疗效已经得到了充分验证，但是不良反应谱差异较大，需要结合患者的基线情况和既往病史制定出更加个体化的用药方案，因此，本共识旨在从不良反应管理的角度出发指导临床实践，在充分认知的基础上选择最佳临床治疗方案。我们强调，早期评估、合理预防、加强监测、及时调整是防治不良反应的关键。我们希望本共识可以帮助临床医师在临床实践中在保证用药安全的同时，兼顾治疗效果和患者的生活质量，力求医疗风险最小化、治疗效果最大化。
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