近来研究者发起的临床研究（IIT）可谓异常火热。其与制药企业发起申办的临床研究（IST）互为补充，更好地推进了药物研究的深度与广度，为临床实践带来了更多的循证医学依据。为促进广大研究者对IIT知识的了解及管理的规范化，在2022年中国国际药物信息大会暨2022 国际药物信息协会(DIA)中国年会上，来自浙江大学医学院附属第一医院的赵青威教授，就IIT规范化话题进行分享。
一、 IIT的定义及特点
1、临床研究的定义
凡是以病人或健康人为研究对象的医学研究都是临床研究，即广义的临床研究。其分为制药企业发起申办的临床研究（industry sponsored trial，IST）和研究者发起的临床研究（investigator initiated trial，IIT）两大类。
IST在药品临床试验管理规范（GCP）中定义为以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。
而IIT是指运用已上市药品、医疗器械、诊断试剂等开展的临床研究，以人体/患者为观察对象，涉及病因、预防、诊断、治疗、预后及康复的探索，包括无资助独立研究和获得企业、行业协会或院外单位资助的合作研究。在《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》中定义为，医疗机构开展的，以个人或群体（包括医疗信息）为研究对象，不以药品医疗器械（含体外诊断试剂）等产品注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等的活动。狭义的临床研究仅指IIT。
2、IIT与IST的区别
在IIT中，研究者承担研究者和申办者的双重职责；而在IST中，研究者仅承担研究者职责。
IIT的研究目的是以学术或医疗为主，如上市药物新适应症的发现或者比较多种临床治疗手段的优劣，以及罕见病治疗等，发起主体主要为研究者或学术机构。而IST以注册上市为主要目的，发起主体主要为制药企业。
IIT的研究/试验药品/药物性质一般为已上市药品，而IST一般为未上市的新药。前者主管部门为卫健委、科技部，而后者主管部门为药监局。
在经费来源上，IIT一般为自筹资金、课题资金或社会基金，制药企业可提供一部分免费的药物或保险；而IST的经费基本为制药企业提供。
3、IIT与IST的相同点
两者的相同点有四：一是研究/试验开展前均需要伦理委员会审批；二是在质量控制和风险管理上均需参考或依据《药物临床试验质量管理规范》；三是在受试者权益保护方面均要获得对应患者的知情同意；四是均可以作为注册申报的数据支持和进行临床应用。
4、IIT的特点
IIT的优点是从临床实际问题出发，研究者可充分行驶自主权，能够弥补IST的不足，更贴近临床，受试者更容易接受。当然缺点也在所难免，如方案设计不如IST严谨，监管部门的立项审查和过程监督不如IST，受试者参与研究的很多费用需要中心承担等。
IIT的研究领域包括用人体资源（如生物样本库、临床标本）进行的机制探索，对药品/医疗器械进行上市后评价，对体细胞、干细胞、基因治疗等各类新的治疗技术进行研究。研究方法主要有非干预研究（前瞻性研究、回顾性研究）和干预性研究两种。
5、IIT研究领域的挑战
在涉及药物的临床研究中可能面临的挑战有：受试者的选择；招募和知情告知过程的客观公正；安慰剂的应用；超适应症用药；国外上市而国内未上市；试验结束后的医疗问题；“慈善用药”的合规性；弱势群体的额外保护等问题。
在生物样本使用的伦理挑战有：是否需要伦理审查；获得知情同意（何时豁免？初次使用和再次使用？）；隐私保护问题（谁能访问？样本库数据保密措施如何？）；生物样本的所有权（样本存储机构、捐赠者、样本库管理人员亦或是研究者？）；研究结果的告知；商业化与补充问题等。
在干细胞/体细胞临床研究方面遇到的挑战有：是否科学、规范、符合伦理、公开、充分保护受试者；细胞制备的合规与监管；研究单位的监管；临床研究过程的合规；伦理委员会的组成和审查能力；收费问题等。
二、 IIT监管
国内外均颁发了相关法规对IIT进行规范化管理，在国际上有《纽伦堡法典》 （Nuremberg Code；1947年)、《赫尔辛基宣言》（Declaration of Helsinki；1964/2013年)、《贝尔蒙特报告》（The Belmont Report ；1979年)等；国内的有《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》（卫健委，2021年7月）、《药物临床试验质量管理规范》（国家药监局，2020年）、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（卫健委，2016年）、《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》（卫健委，2020年）、《国际多中心临床试验指南（试行）》（国家药监局，2015年）等。
在2019年颁发的《对于已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则》中特别指出高质量的IIT结果可以作为支持批准增加新适应症的重要参考。而增加新适应症的申请包括：增加新瘤种、增加新给药方案、增加早期或晚期用药、增加可三/二/一线用药、增加单药或联合用药、增加儿童用药或成人用药。在2020年新冠肺炎疫情爆发时，IIT发展极为火热，彼时国务院便在第一时间颁发了《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》，对符合条件的医院开展相关药品临床研究表示支持，并增加了IIT申请流程，强化责任主体，加强统一的IIT管理，保证质量控制和风险管控。
三、 IIT开展规范化
IIT项目实施的全过程包括项目拟定—研究方案设计—研究团队组建—立项资料提交—科学性审查—伦理审查—人遗审查—项目实施—质量控制—撰写总结报告—结题—归档。其中有如下四点需特别引起关注：
一是项目的科学性审查和伦理审批。在IIT的范畴及分类中需综合考虑技术风险、伦理风险、安全风险，探索临床研究风险等级划分标准，实现分级分类，恪守科研诚信和伦理准则，避免低价值、无意义的重复临床研究。按照研究风险，IIT分为高风险研究，如干预措施为超适应症范围的药物、新术式或创新性检查等，儿童、青少年或高龄患者（>65岁）为研究对象的研究；低风险研究为观察性研究；而中等风险研究则介于高风险与低风险的研究。对于低风险的研究或可申请快审同道，而对于高风险研究则通常会进行更为严格的把关。
二是人类遗传资料申报与登记备案。当临床样本/数据采集或使用大于500例（指人数）、合作方涉及外方单位或个人（港澳台参照外方管理）、人类遗传信息对外方提供或开放使用等情况时，需要按照《中华人民共和国生物安全法》和《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》的规定，向科技部审批或备案后才能开展，否则就属于违法。国家卫健委规定以下两类项目完成伦理申请后需要在国家卫健委的医学研究登记备案信息系统（http://61.49.19.26）进行登记备案：一是医疗机构正在开展的所有以干细胞学、体细胞、基因治疗、异种移植、超产品说明书使用药品或医疗器械（包括无安全数据的联合用药）等为临床干预措施的临床研究项目；二是三级医疗机构正在开展的、由研究者发起的干预性临床研究项目。
三是临床试验注册。作为国际公约，一种新药或干预措施的临床试验注册，指在试验的起始阶段将试验的重要信息在公开的临床试验注册机构进行登记，以便向公众、卫生从业人员、研究者和赞助者提供可靠的信息，使临床试验的设计和实施透明化，并使所有人都可以通过网络免费查询和评价注册的临床试验。世界卫生组织国际临床试验注册平台要求应在募集第一名受试者之前就注册试验。补注册或将被投稿杂志社认为是回顾性注册，而大部分杂志社不接受回顾性注册的临床试验数据。
四是报告规范。目前很多高水平杂志均要求其发表文章撰写参照报告规范并要求作者投稿时提供报告规范的清单。遵照报告规范的核心目的，一是文章易被读者理解；二是结果可以被相同领域的研究者重现；三是简单、快速地被医生使用，参考做出临床决策；四是信息全面可用于系统综述。报告规范可以参考equator network网站，这是一个公益性组织，由多国循证医学专家联合组织发起，旨在促进医学研究的透明化。对数据收集和归档的结构必须具备适当的管理架构，并对信息的保密做出安排。
简单而言，对于临床研究需明白Who-What-How，即明白什么是IIT（定义），IIT做些什么（分类或解决哪些问题）以及IIT怎样做（流程中的注意事项）。
注：本文根据2022年中国国际药物信息大会暨2022 国际药物信息协会(DIA)中国年会上赵青威教授"研究者发起的临床研究（IIT）规范化"讲座进行整理，内容未经赵青威教授审核
排版编辑：Mathilda
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