肝癌转化治疗的阶段性目标是获得手术根治性切除，实现患者长期生存和改善预后为终极目标。当前日益丰富的治疗选择为肝癌转化治疗带来了更多利器，但也随之带来诸多挑战与困惑。如何选择更为理想的治疗方案、如何做好用药管理成为当下的热点。【肿瘤资讯】特别邀请到中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）刘连新教授、解放军总医院第一医学中心纪文斌教授、湖南省肿瘤医院罗嘉教授、复旦大学附属中山医院贺轶锋教授、中山大学孙逸仙纪念医院商昌珍教授、西安交通大学第一附属医院郭成教授，就肝癌转化治疗前沿进展及热点话题进行分享。
访谈主题：肝癌的转化治疗
解锁肝癌转化治疗目标人群，实现初始不可切除转化为可切除
刘连新教授：肝癌转化治疗的适合人群有哪些？
贺轶锋教授：《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》提及的中国肝癌分期（CNLC）IIb、IIIa期的患者是进行转化治疗的主要人群。而CNLC-Ia、Ib、IIa期肝癌患者，虽然肿瘤情况尚可，但考虑其肝功能状态、剩余肝体积等因素，亦适合进行转化治疗。此外，一部分肿瘤较大、剩余肝体积不足的患者，通过转化治疗使肿瘤体积缩小，或是给予肝功能充分的维护，也能拥有手术切除的机会。目前转化治疗的主要手段为靶免联合治疗，包括经导管动脉栓塞化疗（TACE）在内的局部治疗与靶免联合治疗也能带来很好的疗效，但其对患者的身体状态有一定要求。
TALENTop研究是由樊嘉院士牵头开展的一项评价经阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）初步治疗后行肝切除术治疗的肝细胞癌（HCC）合并门静脉癌栓患者有效性和安全性的多中心、随机、开放标签研究。就目前初步结果而言，患者对T+A方案耐受性良好，病情也相对稳定，该方案在转化治疗方面疗效初显。
商昌珍教授：导致肝癌不可一期切除的原因主要包括以下三个方面：一是患者的肝功能或其他器官功能不能耐受肝癌切除；二是剩余肝体积无法耐受手术切除；三是肝癌分期较晚，不适合进行手术切除。对于因肝功能不佳导致失去一期切除机会的患者，通过积极的抗病毒治疗和改善肝功能状态，部分患者可以获得转化切除的机会。对于剩余肝体积不足者，通过门静脉栓塞（PVE）、ALPPS、介入等局部治疗与系统治疗的联合，部分患者也可以争取到转化切除的机会。对于部分肿瘤分期较晚的肝癌患者，经评估后通过多模式、高强度的积极转化治疗，也可获得手术切除的机会。以上三类患者涵盖了原发性肝癌诊疗指南中Ia~IIIa期的患者，其均是潜在转化治疗的人群。诚然，目前转化治疗合适人群选择的循证医学证据还有待进一步提高，期待诸如包括TALENTop研究在内的临床研究能够提供更强的证据支撑，为临床实践带来借鉴和参考。
郭成教授：肝癌转化治疗的历史起源很早，但既往未能得到很好推广的原因在于其成功率较低。如今随着T+A、仑伐替尼等系统治疗方案的问世和发展，使得肝癌转化治疗迈上了新台阶，转化治疗有效率得以明显提升，并越来越被众人所接受。临床上观察到肝功能储备不足的IB期单发大肝癌、IIIA期肝癌患者经T+A为基础的转化治疗后肝功能储备明显改善；左右肝叶多发病灶，既往难以手术根治性切除的IIB期肝癌患者经T+A联合介入治疗后，提升根治性手术切除的机会。随着肿瘤的治疗，一些患者的肝功储备功能得到改善，也许更多的病人可以通过转化或者新辅助治疗获得手术机会。通过术前对肿瘤的生物学活性进行评估可以帮助判断患者是否适合手术。虽然转化治疗的范畴与人群在不断扩大，但仍然会有一部分患者很难通过转化治疗获益，特别是肝功能在B-C级的患者，其对强有力的转化治疗方案往往无法耐受，可能导致体能崩溃，这在临床中需予以重视。
纪文斌教授：我国肝癌患者在确诊时多为中晚期，筛选转化治疗人群时首先需要选择肝功能储备相对较好的患者，这样方可承受转化成功之后的治疗。对于肿瘤学不可切除或外科学不可切除的患者，多存在肝外转移或脉管癌栓。在此类患者中，肝脏寡转移者或可纳入转化治疗人群中。就临床经验而言，寡转移患者在转化治疗后多能达到切除目的，切除后病理多为pCR状态。这部分肝外寡转移的患者纳入到转化治疗的人群中，有可能会使更多的患者从转化治疗里获益。
罗嘉教授：转化治疗的适合人群，尤其是初始肿瘤无法切除的人群，一定是能够被有效逆转肿瘤生物学行为的人群，但这似乎有些“马后炮”的意味。因为对于肿瘤生物学行为的判定需要在随访中密切观察，而肿瘤对于药物的反应当前很难提前预判。转化治疗其实是在肿瘤的姑息治疗中观察到一部分患者出现了非常良好的对于治疗手段的反应，进而我们会有更进一步的去进行根治性治疗的意愿。指南中对于Ⅱb期的患者首选介入治疗，如果患者肝功能情况良好，可加入系统治疗。而如Ⅲa期患者则多以系统治疗为基础，在肝功能可承受的情况下再加上局部治疗。所以临床上对转化治疗的人群，更倾向于Ⅲa期或是肿瘤直径小于10cm、癌栓分型VP1~VP3、肿瘤数目小于3的患者，其转化成功的概率更大。但这并不意味着其他患者不能尝试根治性治疗，倘若患者能够耐受，就可以考虑积极加大治疗强度。
刘连新教授：转化治疗的初衷，其实是对初始无法进行手术切除的患者予以姑息治疗或称之为综合治疗，而当其取得很好疗效时即实现了转化。实际上我们并不知道哪位患者最终能够获得根治性治疗的机会。对于Ⅲa期患者，肿瘤直径小于10cm或门脉癌栓为VP3等指标均是很好的指标，而肿瘤负荷过大，对于Ⅲa期或Ⅱb期患者而言实际是不利因素。此外，在临床中也发现甲胎蛋白（AFP）异常高的患者，经过转化治疗后得以快速下降，往往也是潜在切除的患者。总之，肝癌转化治疗是新时代下面临的一个新问题，未来是否会有更多药物带来新武器，我们乐见其成。对于转化治疗时机的把握，相信随着时间和经验的累积会带来更好的解答。
安全性、有效性与可及性为三大重要原则，转化治疗术前用药需全面考量
刘连新教授：肝癌转化治疗术前用药如何进行管理？
商昌珍教授：对于转化治疗方案的选择，应遵循以下三个原则：一是治疗方案的安全性，不论是小分子TKI、大分子抗血管生成剂、免疫制剂，还是局部治疗，均需对治疗对象进行安全性评估；二是有效性，当前可供选择的系统与局部治疗方案极为丰富，但哪种方案或组合更为有效，还有待更多高级别循证医学证据提供参考；三是可及性，肝癌治疗是一项系统工程，患者的经济支出也需要考虑，在确保安全性和有效性的前提下，应尽量减轻患者的经济负担。目前T+A方案、部分TKI药物已经纳入医保，从可及性角度而言，均可作为治疗选择。
郭成教授：就肿瘤治疗而言，阶梯性治疗非常重要，转化治疗也应遵循系统治疗一线、二线的顺序进行。在转化治疗专家共识中，已经明确靶免联合治疗的疗效优于单药治疗。目前一线联合治疗方案包括T+A方案和双达组合，通常一线治疗的客观缓解率（ORR）会高于二线，而不良反应低于二线。在为手术做准备的阶段，我们既要选择ORR值高的方案，同时还要求不良反应相对比较低，一线治疗中的双药联合方案符合我们要求。在停药方面，依据多年经验，贝伐珠单抗的停药时间通常不能少于5~6周。转化治疗后的最佳手术时机有待进一步探讨，我们目前原则和经验还是一旦手术时机出现，会及时进行外科干预。
纪文斌教授：转化治疗的初衷是将初始不可切除的患者转变为可手术切除，因此安全性是首要关注的问题。就治疗安全性而言，遵循指南/共识在法律层面上没有问题，但如果要更进一步，还需要继续进行探索性工作，此时指南/共识外的一些药物组合可能就存在一些风险，需要医生与患者做好沟通。就联合治疗的停药时间，确实如贝伐珠单抗这类大分子药物会对手术间隔时间有所要求。就实际经验而言，我们通常会停用6周，这6周的时间我们可以继续使用免疫检查点抑制剂（ICI），其疗效可不受影响，或者联合其他TKI类药物过渡。就扩大转化治疗效果而言，目前有很多方案，包括靶免联合基础上再联合化疗药，或是联合HAIC、TACE等局部治疗。需要注意的是，治疗强度大固然能够提高转化成功率，但同时也会为手术带来更多的风险或造成不必要的麻烦。一般而言，如果靶免联合治疗有效，不建议再进行其他联合治疗。对于转化效果的评估，我们要以始为终，回看当时不可切除的因素是什么，是外科学不可切除，还是肿瘤学不可切除，只要解决了不可手术切除的因素，也即达到了转化治疗的初衷，转化治疗就是成功的。同时药物的应答不可能长期维持，我们要在转化成功之后及时外科介入，达成根治性切除的目标。
转化成功为转化治疗的首要目的，高缓解率与安全性是重要指标
商昌珍教授：根据IMbrave150、LEAP-002、双艾、双达等III期试验结果，从ORR结果、一定时间内的缓解深度以及持久度等方面，您认为对转化治疗选择方案有何意义？
罗嘉教授：转化治疗其实并不是肝癌治疗的目的，对于肝癌的治疗其实最终的目的应该是延长患者的生存时间，改善患者的生存质量。所以转换治疗的方案首先需要满足的条件是必须是经过循证医学验证的能够有效地延长患者生存时间的治疗方案。ORR是转化治疗的基础，因为肿瘤不能有效退缩就无法进行手术。对于缓解深度，临床多结合影像学进行判断，但其实存在一定局限性。除外肿瘤大小这一指标相对客观，其他如肿瘤标志物的变化等均存在较大的人为干扰因素。而若以病理学缓解程度进行判断，又存在逻辑上的矛盾。当前有关缓解深度与预后的关系，多根据回顾性研究结果，有关缓解深度与手术时机或对治疗方案的选择，还需要进一步探讨。免疫检查点抑制剂（ICI）的一大特点是存在拖尾效应，但是否达到一定疗效就能停药，还需设计相关研究进行证实。
商昌珍教授：评估转化治疗效果的重要指标主要包括客观缓解率（ORR）、缓解深度及缓解持续时间。在IMbrave150研究中，T+A方案带来了30%的ORR，其中8%完全缓解，22%部分缓解，中位持续缓解时间更是长达18.1个月，单从数据看远高于同类Ⅲ期试验的结果。虽然不同的Ⅲ期临床试验没有直接对比性，但T+A方案带来的更长持续缓解时间，为转化治疗停药之后确保疾病保持缓解状态奠定了基础。
纪文斌教授：转化治疗的首要目的是转换成功，因而在未明显增加手术风险的情况，我们会尽可能选择ORR更好的治疗方案进行转化治疗。就疗效评价而言，我个人更建议使用RECIST1.1标准进行评价，相比mRECIST标准相对更客观一些。
肝功能与生存预后密切相关，T+A方案优势独具，带来更好维护效果
商昌珍教授：肝功能异常是导致无法顺利转化且会影响手术进行的重要原因，在转化过程中如何做好肝功能的维护？
贺轶锋教授：肝功能的维护是靶免联合转化治疗过程中需要特别关注的地方，因为肝功能的好坏与生存时间密切相关。就个人经验而言，T+A方案相对TKI+ICI对肝功能的影响较少，包括免疫相关性损伤也相对较少。对于贝伐珠单抗的使用，临床医生常会担心其消化道出血症状，但就实际应用而言，由于医生在全程管理中已经引起重视，反而在实践中不容易发生。其二，对于肝功能的维护，个人觉得T+A方案也相对TKI类药物更好。总体而言，在转化治疗过程中，需选择一个较好的组合方案，将肝功能维护至最佳状态，方能为后续手术切除奠定良好的基础。
商昌珍教授：对于肝功能的评估，除了使用Child-pugh Score分级，还可使用ALBI分级对肝功能进行动态观察。不同的治疗方案对肝功能的影响可能有所差别，就T+A方案而言，展现出对肝功能影响较小的独特优势。复习相关文献可知，T+A相对TKI类药物在3~4级治疗相关不良事件发生率明显较小，这也进一步证实了T+A联合治疗的安全性极为理想。对于贝伐珠单抗可能导致的消化道出血，在临床应用中需严格把握适应证。
罗嘉教授：治疗相关不良反应一旦达到相对严重的程度，其实都会影响手术的进行，而不仅仅是肝功能问题。就实际经验而言，单免联合抗血管生成单抗或TKI对肝功能的影响其实尚可，远比双免治疗导致的影响要小得多。在联合治疗中，对肝功能产生影响的多是TKI，但通过常规护肝药物的应用多容易实现逆转。一般而言，使用T+A方案的患者其肝功能会维持在相对稳定状态，并无很大起伏。总体而言，在治疗之前需做好仔细评估，在治疗过程中应密切观察和随访，及早发现、及早处理。
会议总结
商昌珍教授：此次会议讨论全面而深入，各位专家的宝贵经验让我们对肝癌转化治疗相关进展及目前存在的困惑有了更为深刻的认识。肝癌转化治疗的阶段性目标是实现手术的根治性切除，而进一步延长患者生存、改善预后是终极目标。在具体治疗上，IMbrave150研究已经证实T+A方案的有效性与安全性，并为我们提供了作为一线治疗优选方案的重要参考。T+A方案目前已经成为一线治疗晚期肝癌标准推荐方案并在临床广泛应用，有效改善了肝癌患者的生存预后，同时也为肝癌转化治疗方案的选择提供了重要的借鉴和参考。
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