膀胱尿路上皮癌是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，随着近年来新型疗法的加入，其治疗模式也在不断发生改变。2022 ESMO-Asia大会公布及更新了多项膀胱癌领域的临床研究结果，其中ADC药物联合免疫疗法在HER2阳性膀胱癌中的应用是本次大会关注的重点。同时，大会上一项HOPE-03研究结果的公布为我们的临床实践提供了新的证据和启发。该研究旨在探索维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗作为HER2阳性局部进展MIBC患者新辅助治疗的疗效和安全性。我们特邀该研究的主要研究者四川大学华西医院张朋教授和沈亚丽教授带我们一览ESMO-Asia前沿进展。
四川大学华西医院泌尿外科膀胱癌亚专业组组长
中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤学组委员
中国抗癌协会泌尿专委会青年委员
中国抗癌协会泌尿专委会膀胱癌学组委员
中国医师协会整合医学医师分会泌尿专业委员会委员
中国医师协会微无创医学专委会泌尿学组委员
四川省医师协会泌尿外科分会委员兼秘书
四川省医师协会泌尿外科分会膀胱癌个体化治疗学组 组长
四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
四川省康复医师协会泌尿外科分会 常委
四川省医师协会泌尿外科分会委员兼秘书组组长
四川大学华西医院腹部肿瘤科教授
中国临床肿瘤学会肾癌专委会 委员
中华医学会放疗分会胃肠学组 委员
中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会 委员
四川省医促会精准放疗专委会 副主任委员
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专委会 副主任委员
四川省肿瘤学会泌尿肿瘤专委会 副主任委员
四川省医师学会泌尿肿瘤专委会膀胱癌个体化治疗学组 委员
四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会 委员
四川省医促会肿瘤学治疗多学科专委会 委员
膀胱癌发病率逐年增加，预后差，治疗方案亟待突破
沈亚丽教授：膀胱癌是中老年人最常发生的泌尿系统恶性肿瘤之一，从侵袭程度可以分为非肌层浸润性膀胱癌和浸润性膀胱癌[1]。在膀胱癌患者中，HER2过表达比例从4%到76%不等[2-4]，研究显示HER2过表达及基因扩增可能与膀胱尿路上皮癌危险分级及不良预后密切相关，常规化疗及免疫治疗在HER2阳性膀胱癌患者中疗效均不明显。
非肌层浸润性膀胱癌主要以经尿道膀胱肿瘤切除术为主要治疗手段，根据患者的危险分层还可采用膀胱灌注化疗、膀胱灌注免疫治疗，或者根治性膀胱切除术。肌层浸润性膀胱癌则以根治性膀胱切除术为主要治疗方式，另外还有化疗、放疗、免疫治疗等辅助治疗。近年来，保膀胱综合治疗越来越得到业界重视，在不影响患者生存的情况下，保膀胱治疗可以极大地改善患者的生活质量。
此外，在根治性手术前，通过新辅助治疗显著缩小膀胱癌肿瘤的体积，使手术的难度明显降低，减少术中出血量，从而达到改善患者预后，延长生存减少复发转移的目的。近年来，新辅助免疫疗法逐渐进入大众视野。随着免疫药物的不断研发，新辅助免疫疗法为肌层浸润性膀胱癌患者带来了新希望。
张朋教授：目前肌层浸润性膀胱癌术后近50%的患者2年内病情发生复发或转移，预后不佳。总体来说，膀胱癌治疗方面还存在巨大的未被满足的需求，无论是治疗预后或是生活质量，都有很大的提升空间。
近来，ADC药物的研究迎来爆发式发展，开启了尿路上皮癌靶向治疗新时代，ADC单药，ADC联合免疫治疗表现亮眼，预计未来会继续成为尿路上皮癌抗肿瘤领域的研究热点，维迪西妥单抗作为国内首个且目前唯一获批用于HER2阳性的膀胱尿路上皮癌的ADC药物，为我们广大医生提供了临床进一步探索的可能性，前景可观。
2022 ESMO-Asia大会重磅召开，聚焦膀胱癌治疗最新进展
沈亚丽教授：本次ESMO-Asia大会公布了多项来自国内外泌尿专家的重磅研究。四川大学华西医院发布的一项研究（146P）回顾了2009年至2019年间的405名MIBC患者[5]，包括286名PMIBC（原发肌层浸润性膀胱癌）及119名SMIBC（初始为NMIBC后续进展为肌层浸润性膀胱癌）患者。研究发现SMIBC患者有着更差的预后，提示高进展风险的NMIBC患者更需要获得临床关注。
一项来自澳大利亚的真实世界研究（151P）显示[6]，接受新辅助化疗的MIBC患者拥有更好的RFS和OS改善，而辅助化疗只和RFS改善有关。老年患者和肾功能不全患者更少接受化疗。辅助化疗无法转化为OS获益，其临床使用价值还有待进一步讨论。
张朋教授：新型疗法在膀胱癌中的应用也受到了广泛关注。一项中国的流行病学研究（152P）调查了中国MIUBC患者的PD-L1表达情况与初始治疗方案的关系[7]。在248名MIUBC患者中，52.4%为PD-L1高表达。83.2%的患者接受了RC手术，2.2%的患者接受了膀胱部分切除术，14.6%的患者接受了经尿道膀胱切除术。仅有7.3%患者接受了围手术期治疗。另外，PD-L1高表达与CD8+T细胞浸润存在一定的相关性。
意大利的一项研究（153P）回顾了抗HER2 ADC药物治疗进展期膀胱癌的疗效和毒性[8]，汇总了6项1期或2期临床研究的数据。结果显示抗HER2 ADC药物治疗的mOS普遍达到了10个月以上，显示出了抗HER2 ADC药物在HER2阳性mUC患者中的潜力。
HOPE-03研究初步结果显示维迪西妥单抗安全性可控，期待进一步研究
沈亚丽教授：刚才也说到膀胱癌治疗未满足的需求，对于HER2阳性膀胱癌患者来说，现有的新辅助化疗效果有限，并且副作用较大，因此HER2阳性膀胱癌患者急需更好的新辅助治疗方案。
张朋教授：HOPE-03是一项多中心、单臂、开放标签Ib/II期临床研究，旨在探索维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗作为HER2阳性局部进展MIBC患者新辅助治疗的疗效和安全性[9]。
研究计划招募51名患者，目前已纳入6名患者，招募还在持续。最终通过比较影像学改变和4个月后的经尿道切除术进行疗效评估。目前有4名患者已进行主要疗效评估，其中3名为T0，1名为Tis，cCR率为100%。安全性事件主要为肝酶升高，皮疹，感觉异常等免疫，ADC药物相关不良反应，没有新增不良反应，且多为1级和2级，安全性可控。
维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗在HER2阳性局部进展期MIBC患者中表现出了初步的疗效和可控的安全性，期待未来更多样本的收集以证实这一结果。
研究设计
维迪西妥单抗联合免疫疗法，引领尿路上皮癌治疗新航道
张朋教授：维迪西妥单抗是我国自主研发的一款新型ADC药物，是目前唯一在膀胱尿路上皮癌域领域被FDA和NMPA认定为突破性疗法的ADC药物，其在针对HER2的单克隆抗体上偶联了一个高效的细胞毒分子MMAE(一甲基澳瑞他汀E)，与HER2受体的亲和力更强。
维迪西妥单抗采用可裂解的连接子，将Disitamab与MMAE相连接，在进入肿瘤细胞溶酶体中快速裂解释放出MMAE毒素分子，而MMAE表面的电中性又比较容易通过细胞膜，可产生旁观者效应，从而对HER2低表达的那部分肿瘤细胞进行杀伤。此外，可裂解的连接子能够靶向免疫抑制细胞，使得维迪西妥单抗与免疫治疗药物具有潜在协同作用。
沈亚丽教授：由于肿瘤的复杂性，不同机制、不同靶点的药物联合治疗仍然是提高疗效和克服耐药的重要手段。此次HOPE-03研究的发表，是维迪西妥单抗（RC48-ADC）在新辅助治疗方面一次成功的探索，期待研究最终数据的公布。未来期待能看到更多的ADC单药方案，联合方案在NMIBC, MIBC新辅助，保膀胱，晚期治疗中的临床探索数据，为广大尿路上皮癌患者的治疗带来新的选择和更多的生存希望。
[1] 国家卫健委. 《膀胱癌诊疗指南（2022 年版）》.
[2] Zhao J, Xu W, Zhang Z, et al. Prognostic role of HER2 expression in bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2015; 47: 87-94.
[3] Sanguedolce F, Russo D, Mancini V, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 in Non-Muscle Invasive Bladder Cancer: Issues in Assessment Methods and Its Role as Prognostic/Predictive Marker and Putative Therapeutic Target: A Comprehensive Review. Urol Int. 2019; 102: 249-261.
[4] Yan M, Schwaederle M, Arguello D, et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. Cancer Metastasis Rev. 2015; 34: 157-164.
[5] W Lok. Comparison of the survival outcomes between primary and secondary muscle-invasive bladder cancer: A propensity score-matched Chinese cohort.2022 ESMO asia.146p.
[6] Alison Hiong. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer: Real-world analysis of chemotherapy use and impact on patient outcomes. 2022 ESMO asia. 151p.
[7] Liqun Zhou. An epidemiologic study on PD-L1 expression with clinical observation of initial treatment pattern in the Chinese muscle invasive urothelial bladder carcinoma patients.2022 ESMO asia. 152p.
[8] Tiago C. Padua. Efficacy and toxicity of HER2-targeted antibody-drug conjugates (ADCs) in the treatment of metastatic urothelial cancer (mUC): A systematic review. 2022 ESMO asia. 153p.
[9] Feng Wen. Et al. A multi-center phase Ib/II study of RC48-ADC combined with tislelizumab as neoadjuvant treatment in patients with HER2 positive locally advanced MIBC.2022 ESMO asia.Abstract 135O.
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