首页 > 文章详情

张剑教授：EGFR×HER3双抗ADC目标破解HER2耐药难题，初步临床数据疗效喜人！

2022年12月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2是乳腺癌靶向治疗中备受关注的靶点之一，HER2靶向药物的发展也历经多个阶段，从以大分子单抗、小分子靶向药为基础的治疗方案到如今抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)的加入，研究者一直致力于解决HER2耐药的难题。近期，复旦大学附属肿瘤医院开展的EGFR×HER3双抗ADC药物临床研究引发关注，【肿瘤资讯】特别邀请该研究牵头人之一复旦大学附属肿瘤医院张剑教授与我们分享该类创新药物的作用机制与初步临床数据。

张剑教授

复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究病房行政主任

肿瘤内科主任医师

上海“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委

上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主委

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
《Diseases ＆ Research》副主编
第一/共一/通讯发表SCI论文50余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res等）

ADC研发如火如荼，EGFR×HER3双抗另辟蹊径发力耐药难题

张剑教授：目前ADC研发迅速发展，已涌现诸多药物，但每种药物其实都有其自身的特点。既往对于ADC药物究竟能否在临床实践中得到应用，能为患者带来生存改善，存在一定争议，直至DS-8201和IMMU-132在临床研究中相继取得成功，ADC药物的应用前景逐步得到认可。由于“旁杀”效应的存在，新式ADC药物不需要如既往药物般仅对阳性甚至强阳性患者起效，甚至无需生物标志物筛选便能取得很好的疗效（需要临床试验验证），比如DS-8201和IMMU-132分别在HER2+/HER2低表达乳腺癌中以及TROP-2为靶点的非选择性三阴性乳腺癌后线解救治疗中获批相应适应证。

DS-8201和IMMU-132相较于现有标准治疗仍然有颇为亮眼的临床数据，这引发了国际上对于ADC药物的研发热潮，这一类药物多数为单克隆抗体偶联小分子毒性药物。我们现在看到，双抗、多功能抗体的研发正如火如荼，据临床注册研究数据显示目前有上百款双抗药物正在进行探索。是否有可能把双抗偶联小分子毒性药物？这样设计的ADC药物事实上并不多，也更具挑战，因为双抗的加入可能不止导致疗效的增加，也可能导致毒性的增加，所以还需要更多临床研究验证基于双抗的ADC药物的合理性、有效性、安全性。

近期，由吴炅教授和我牵头的EGFR×HER3双抗ADC药物临床研究，有可能从靶点角度为克服HER2 ADC、TROP-2 ADC的原发性耐药和继发性耐药提供一个可能的解决方案，该药是全球唯一一个在临床在研的EGFR×HER3双抗ADC，是一个First-in-class的ADC药物。EGFR作为一个普遍存在的跨膜蛋白，在乳腺癌、头颈部肿瘤、肺癌中都有较高表达，该靶点可以在ADC药物中起到很好的“带头作用”，而HER3抗体此前也给我们留下过深刻的印象。我们将竭尽全力使EGFR×HER3双抗ADC药物发挥最真实的效应，在合适的剂量为患者提供更好的体验、更好的疗效。

新药剑指HER2耐药难题，更换靶点巧妙“绕过”耐药机制

张剑教授：双抗ADC药物的目标之一是克服目前已上市HER2药物的耐药问题。目前，针对HER2 ADC药物的耐药问题，通常可能是因HER2靶点的下调或缺失导致，也可能因HER2表达肿瘤克隆的清除，而使HER2低表达或不表达的肿瘤克隆获得优势；但无论如何，此时都可能出现EGFR和HER3的继发高表达，从而产生针对这两个靶点的治疗机会。这些机制对于原发性耐药患者亦可适用。

基于此，我们认为从机制上，对HER2 ADC药物耐药后的患者使用与HER2共同家族的 EGFR×HER3 双抗ADC药物有可能产生一定的药效，从而克服HER2 ADC的原发或继发性耐药，本次临床研究的开展也是意在验证该理论。

该理论同样适用于TROP2 ADC药物的耐药问题，TROP2的耐药机制也十分多样，无法完全阐明，但无论如何，其原发性耐药、继发性耐药可以尝试通过更换靶点“绕开”TROP2表达相关的耐药问题。未来，这种思路有望经过验证后，成为三阴性乳腺癌或难治性HR+乳腺癌的潜在治疗方案，我们对此持积极态度。

研究初步数据喜人，生物标志物探索解答优势人群筛选难题

张剑教授：本次研究由复旦大学附属肿瘤医院牵头，主要在乳腺癌领域深入开展。目前已入组7例患者，包括HER2阳性乳腺癌、HR阳性乳腺癌、三阴乳腺癌等多种分子分型患者，这些患者的共同点是都曾经多线治疗失败而进展的晚期患者。

目前，已有2例HER2阳性乳腺癌患者观察到了持续的肿瘤缩小，其中1例6线经治（含2种HER2-ADC药物经治失败）患者达到PR，另1例4线经治（同样含2种HER2-ADC药物经治失败）患者达到SD，提示了对于前述理论的验证。此外，有2例三阴乳腺癌患者进行了肿瘤评估，同样观察到持续的肿瘤缩小，其中1例经7线治疗的患者达到PR，1例经2线治疗的患者达到SD。上述结果也巩固了我们对该研究的信心，未来我们将考虑进一步扩大入组人群，进一步证实EGFR×HER3 ADC药物的真实疗效，具体的研究开展将需要我们的研究人员、相关部门、参与者共同探讨。

我们认为，未来在除持续入组HER2阳性乳腺癌、HR阳性乳腺癌、三阴乳腺癌等我们感兴趣的患者群体外，我们还有必要加入一些转化性生物标志物的检测，甚至建立一些伴随诊断。以此前的HER2 ADC药物为例，虽然对于HER2低表达的患者也能起效，但如果患者的HER2是0表达呢？有可能会证实也部分有效。这提示对于本EGFR×HER3双抗ADC药物来说，我们同样需要明确生物标志物对于疗效的预测效力，如果其能在0表达患者中体现疗效，是否说明未来其临床应用将不再需要生物标志物筛选？我认为这是一个好的突破方向——当然，希望和现实之间需要的是更加翔实的循证医学证据，我们还有许多工作要做。

总体而言，目前我们认为EGFR×HER3 ADC药物在乳腺癌中的应用具有良好的前景，我们也希望在积累了足够的患者数据后申请关键研究，也盼望该药能尽早上市，为国内乳腺癌患者的治疗带来积极影响，甚至有望更新部分类型乳腺癌的治疗格局。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-HK

2022年12月20日

徐国明

呼伦贝尔市人民医院 | 肿瘤内科

认真学习，不断进步

2022年12月20日

刘喜勇

兰考县中心医院 | 肿瘤内科

期望有新的数据和结果