曲妥珠单抗的诞生经历了一波三折，颇具戏剧性和传奇性，为HER2阳性乳腺癌患者带来了巨大的生存获益；此后随着医学技术的不断突破，双靶联合治疗手段又进一步改善患者的预后。本期【愈她20年】系列访谈特邀常州市第一人民医院张磊教授， 南京市妇幼保健院殷虹教授，围绕曲妥珠单抗的临床实践体会、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案，共话抗HER2靶向治疗新时代。
常州市第一人民医院乳腺外科 主任医师
对乳腺肿瘤的早期发现，诊断，治疗有丰富的临床经验,对于乳腺良恶性肿瘤的操作美观彻底，对于恶性肿瘤的化疗，靶向治疗等综合治疗,按照目前的循证医学及国际前沿的最新动态，给予患者个体化精准治疗。
回望曲妥珠单抗上市20载历程，能否请您谈谈其为HER2阳性乳腺癌患者带来临床获益的切身体会？
张磊教授：曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗领域是一个里程碑式的药物，自其上市后显著改善了此类患者的生存。众所周知，目前乳腺癌全球发病率位列第一，在中国乳腺癌患者也逐年增多，尤其是HER2阳性乳腺癌类型，约占15%~20%的比例。此前，曲妥珠单抗还未问世，患者预后最差，但是自曲妥珠单抗横空出世，不论是早期患者还是晚期患者，都明显改善了预后。
2002年曲妥珠单抗刚上市时非常昂贵，那时候全民收入不算高，一年的临床花费将近35~45万，后来公司采用买6送8的政策，患者一年的费用大概在15~18万。当初，江苏省是全国第一个曲妥珠单抗进入医保目录的省份，自其进入医保后，可及性大大提高，能够普及推广到工薪阶层。曾经有一个印象深刻的案例，患者经济条件相当不错，属于 Ⅳ 期肺转移患者，使用了三年曲妥珠单抗之后得到了很好的控制，到第四年享受到了买6送8的优惠政策，也直言幸亏有了这个药，才能够坚持到现在。
当然，临床用药讲究循证医学证据，各大临床研究的数据证实了曲妥珠单抗治疗HER2阳性早期乳腺癌和晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，后来帕妥珠单抗上市之后，又进一步提高了患者的无病生存率，为患者带来治疗希望。
能否请您结合临床诊疗谈谈HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的心得体会？
张磊教授：帕妥珠单抗的问世使得HER2阳性乳腺癌患者的治疗，从曲妥珠单抗单靶进入了双靶治疗时代。在新辅助治疗中，曲帕双靶联合化疗已经得到国内外指南一致推荐，成为HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的标准方案，尤其是对于局晚期患者而言，其病理pCR率和保乳率能得到进一步提高，实现治愈的可能。
能否请您具体谈一谈辅助治疗期间帕妥珠单抗的适用人群选择和剂量推荐？
张磊教授：帕妥珠单抗是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓肿瘤的生长。适用于与曲妥珠单抗和化疗联合作为具有高复发风险 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。同时也适用于与曲妥珠单抗和化疗联合，用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者(直径>2cm或淋巴结阳性)的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分，可进一步降低患者的复发转移，尽量达到治愈。
推荐剂量/给药方案[1]：帕妥珠单抗的推荐起始剂量为 840mg，静脉输注 60 分钟，此后每 3 周给药一次，给药剂量为 420mg，输注时间 30~60 分钟。第一次给药可以慢一点，观察药物的反应，一般极少部分人会出现药物过敏，经过一次性处理之后，能够马上得到缓解。而曲妥珠单抗是根据体重给药，按8mg/kg首次剂量，此后每 3 周一次，剂量为按体重计6mg/kg。对于接受紫杉类药物治疗的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗给药应先于紫杉类药物。当辅助治疗为紫杉醇与帕妥珠单抗联合时，推荐紫杉醇为 80mg/m2周疗，总计 12 周，也就是4个疗程的紫杉醇治疗。
对于辅助治疗的患者，若不需要放疗，患者化疗结束之后持续双靶治疗，而需要放疗的患者，化疗之后再用放疗和双靶联合，一共是17次的年度治疗。对于65岁以上的患者，我们会尤其注意患者的心脏问题，一般在三个月刚开始进行治疗时做心脏彩超检查，并告知患者每三个月复查一次心脏功能，如果射血分数降低，我们会根据具体情况停药或者延迟用药，不过临床上碰到这种情况的患者非常少，药物的安全性有一定保障。另外，如果患者无法耐受化疗，靶向治疗是可以接受的。
2011年美国MD Anderson Cancer Center 学习乳腺肿瘤的早期诊治及管理
2012年韩国ASAN医学中心 学习乳腺癌术后重建
2015年美国纽约Memorial Sloan - Kettering Cancer Center学习乳腺癌诊断及综合治疗
一直从事乳腺疾病临床工作多年，具有丰富临床经验。擅长乳腺癌早期诊断，乳腺癌综合治疗，致力于乳腺癌的诊断、综合治疗（包括手术、化疗、内分泌治疗等）与研究。尤其擅长乳腺疾病的微创、整形修复手术，在国内国外核心杂志上发表相关文章多篇。
国家自然科学基金一项、江苏省自然科学基金一项、江苏省妇幼保健引进新技术奖 一等奖、江苏省科技进步奖 三等奖、南京市科学技术进步奖 一等奖、江苏医学科技奖 二等奖、江苏省卫生厅医学新技术引进奖 一等奖、获得国家实用新型专利两项。
曲妥珠单抗20载历久弥坚，能否请您谈谈对此的切实感受？
殷虹教授：HER2过表达与肿瘤的侵袭性和不良预后有着明确的关系，所以对于HER2阳性乳腺癌患者而言，大分子单克隆抗体曲妥珠单抗原研药的上市获批以及在患者当中的临床应用带来了新的治疗希望。上市至今，曲妥珠单抗惠及了无数全球及中国患者，见证了其在HER2阳性乳腺癌患者中的长生存获益。
2008年曲妥珠单抗在中国获批了辅助治疗适应症，与帕妥珠单抗联用的靶向辅助治疗时代也正式被拉开。HERA研究[2]证实了曲妥珠单抗单药1年辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的疗效，使患者6年无病生存期（DFS） 率达87.6%。APHINITY研究[3]显示曲帕双靶治疗，患者6年无侵袭性疾病生存（IDFS） 率高达90.6%。
在新辅助治疗领域，经典的NOAH研究[4]和NeoSphere研究结果[5]证实曲妥珠单抗单药治疗和妥妥双靶方案的新辅助疗效，能够更好地提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR率。
HER2阳性晚期乳腺癌领域，经典的CLEOPATRA研究[6]达到了史上前所未有的57.1个月总生存（OS）获益，让我们看到了妥妥双靶+化疗的方案对于此类乳腺癌患者长期的疗效。因此，曲妥珠单抗原研药的上市带来的临床获益，以及后续帕妥珠单抗的问世，妥妥双靶药物的结合应用，都奠定了HER2阳性乳腺癌患者的治疗基石，并且被写进了国内外的各大指南，成为最基本的治疗方案。
新辅助治疗是整个早期乳腺癌治疗过程当中关键的一环，能否请您介绍一下当前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案？
殷虹教授：对于早期乳腺癌，我们希望患者通过完善标准的规范化治疗达到治愈的可能，所以早期阶段是乳腺癌能够获得治愈机会的重要部分。对于早期乳腺癌和局晚期乳腺癌患者，新辅助治疗是一个比较有效，而且明确获益的关键组成部分，它可以降期使不可手术的乳腺癌变为可手术，也可以使不可保乳的患者缩瘤以后达到保乳的条件；同时腋窝的降期能够避免腋窝淋巴结清扫，从而减少手术并发症的发生；另外，我们也可以通过新辅助治疗在体内获得药敏信息，以判断患者的药物敏感性。目前我们现有的临床数据也提示了，例如，CREATE-X研究[7]中，non-pCR的三阴性患者给予卡培他滨强化治疗，以及KATHERINE研究[8]中，对于没有达到pCR的HER2阳性患者，给予T-DM1的强化治疗，可以使患者继续获得临床上的获益，所以药敏信息对于新辅助治疗后的强化治疗具有指导作用，可以为患者带来更多生存获益，甚至治愈的机会。
目前，国内外指南明确指出新辅助治疗的标准方案是曲帕联合化疗，2012年的NeoSphere研究[5]显示双靶方案治疗的患者，病理完全缓解率显著提高，bpCR（45.8% vs 29%，P=0.0141），这是观察者观察到的pCR率，而独立评审委员会中心的pCR率是39.3% vs 21.5%。后续5年的数据分析结果也显示了曲帕双靶可以明显带来PFS获益（86% vs 81%）。究其原因，这是由于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者的抗癌活性中表现出互补的作用机制。二者联合应用通过作用于HER2蛋白胞外不同结构域而阻断同、异源二聚体形成，进而阻断其下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖；同时，二者的ADCC作用叠加，具有协同作用，激活免疫NK细胞彻底清除肿瘤细胞。
小结
目前，生物类似药正驶入HER2阳性乳腺癌领域的快车道，但其有效性和安全性还未经长时间的检验。而曲妥珠单抗原研药二十载光阴，毋庸置疑为HER2阳性乳腺癌患者保障了极佳的疗效和可靠的安全性，在新辅助治疗和辅助治疗领域，无论是早期患者抑或晚期患者，都带来了长生存获益。
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[1] 帕妥珠单抗说明书.
[2] Camerond D,et al. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2- positive early breast cancer:final analysis of the Herceptin Adjuvant (HERA) trial [J]. The Lancet,2017,389( 10075):1195．
[3] Piccart M. Procter M.Fumagalli D.et al.Adiuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial:6 YearsFollow-Up.J Clin Oncol.2021 Feb 4:JCO2001204.
[4] Gianni l, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J]. Lancet.2010 Jan 30;375(9712):377-84.
[5] Gianni L, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol.2016 Jun;17(6):791-800.
[6] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol.2020 Apr;21(4):519-530.
[7] Jassem J. Highlights from the San Antonio Breast Cancer Symposium 2015. ESMO Open. 2016 Feb 26;1(1):e000043.
[8] von Minckwitz G, et al. KATHERINE Investigators. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.Masci G, et al. Future Oncol 2020; 16(7):269-279.
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