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【2022 ASH】MDS 分类-我们还必须计数原始细胞吗？

2022年11月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

12月10~13日，第64届ASH即将以线上结合线下的形式召开。本次会议将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。在MSD领域，世界卫生组织第5版（WHO-HAEM5）将骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndroms，MDS）改称为骨髓增生异常性肿瘤（myelodysplastic neoplasms，MDN）。最近也发表了2022骨髓增生异常性肿瘤分类的总结。与2016年修订第4版WHO标准相比，最新版更强调了基因组和病理学特征。由于 MDS 的定义，其分类依赖于细胞形态学确定异型增生、血细胞减少和原始细胞计数。修订第4版WHO分类仅包括一个基因定义的实体（MDS伴孤立del(5q)）。而在第5版 WHO 分类中，通过遗传学定义了另外两个实体：低原始细胞及 SF3B1 突变的 MDS 和双等位基因 TP53 失活的MDS。所有其他仍根据形态学分类为（1）发育不良MDS，（2）MDS伴低原始细胞，（3）MDS伴原始细胞增加。因此，本篇研究者将这个议题进行了探索：MDS 分类-我们还必须计数原始细胞吗？

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MDS 分类-我们还必须计数原始细胞吗？

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研究目的

由于原始细胞的计数是主观的，原始细胞低和高之间的边界是任意的，所以研究者开始提出仅基于基因异常的 MDS 分类，排除了原始细胞计数的需要。

研究方法

该队列包括了735例新发MDS。根据 WHO 分类确定诊断。在所有情况下，进行染色体显带分析和WGS(100x，2x151 bp，NovaSeq)。使用Strelka2、Manta和 GATK 调用变体。所有病例的总生存期数据均可用（中位随访时间：9.3年）。

研究结果

研究者对该队列进行以下分类：1）根据 WHO 修订版第4版；2）根据 WHO 第5版；3）根据原始细胞计数（<5%、5至<10%、10至< 20%）；4）根据突变数量。对于所有4种分类，确认了亚组之间的预后差异。

接下来，研究者进行了聚类分析，以确定与原始细胞计数相关的基因异常。虽然 SF3B1 突变和孤立 del(5q) 与原始细胞计数较低相关，但 ASXL1 和 RUNX1 突变与原始细胞计数较高相关（所有p<0.0001）。

此外，研究者评估了基因组全貌与遗传参数的相关性。RUNX1 突变和 ASXL1 突变与剪接体突变高度相关。49/62例 (79%) RUNX1突变MDS 和 97/153例 (63%) ASXL1突变 MDS 也携带剪接体突变。另一方面RUNX1突变、ASXL1突变和剪接体突变很少与双等位基因 TP53 失活或复杂核型同时发生（仅5/41例和19/78例）。102/735例 (14%) 既无del(5q)、复杂核型、双等位基因 TP53 失活，也无SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2、DNMT3A、TET2、RUNX1或 ASXL1 突变。

其中有20例，在已知 MDS 突变的21个额外基因中发现了至少一个突变。基于这些数据，提出了9个基因定义的非重叠分层亚组（相应既往亚组的定义是以下亚组的排除标准）：1.双等位基因 TP53 失活；2.复杂核型；3.RUNX1突变；4.ASXL1突变；5. del(5q) ；6.SF3B1突变；7. DNMT3A、TET2、U2AF1、SRSF2突变，和/或ZRSR2突变；8. MDS复发突变的21个其他基因中至少有一个存在突变；9.没有任何以前实体定义的遗传标记。生存分析显示这些生物学定义的实体之间存在显著差异（图1）。

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图1 735例新发MDS 9个不同遗传类别的生存率

在包括所有9个遗传类别和原始细胞计数的单变量 cox 回归分析中，双等位基因 TP53 失活、复杂核型、RUNX1突变、ASXL1突变、SF3B1突变、无遗传标记和原始细胞计数<5% vs ≥5%和<10% vs ≥10%与 OS 显著相关（所有p<0.002）。在多变量分析中，两个原始细胞计数临界值均未显示显著影响，而双等位基因 TP53 失活、复杂核型、RUNX1突变、ASXL1突变、SF3B1突变与 OS 独立相关（所有p<0.05）。在图2中，描述了根据第4版修订版、第5版 WHO 分类与此处提出的纯基于遗传的分类的关系。

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图2 根据WHO第4版修订版、第5版WHO分类与此处提出的纯基于遗传的分类的关系

研究结论

根据10~15%病例中由21个基因补充的9个基因的核型和突变状态，MDS可分为9个生物学不同的亚组，反映生物学优于原始细胞计数。这些与总生存期的显著差异相关。RUNX1 和 ASXL1 定义了剪接体突变 MDS 中可能驱动进展的不同亚组。考虑到双等位基因 TP53 失活、复杂核型和 RUNX1 突变的 MDS 亚组的生存率较低，必须进一步评价这些 MDS 亚型是否应与 AML 合并，以确定治疗方法是否针对相应的基因异常。

参考文献

Claudia Haferlach, MD, Sandra Huber, PhD. et al. MDS Classification – Do We Still Have to Count Blasts?

https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper162147.html

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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