随着治疗药物的增多与精准检测技术的进展，晚期结直肠癌的治疗策略优化成为探索的热点。今年ASCO年会上，来自意大利比萨大学肿瘤内科的Chiara Cremolini教授口头报告了TRIPLETE研究成果，回答了RAS/BRAF野生型mCRC初始治疗采用抗EGFR单抗联合三药化疗还是两药化疗的问题；其在ESMO年会报告中提及的“漏斗效应”，也为治疗策略优化带来启示。在本期C对话中，【肿瘤资讯】有幸邀请到中国肠癌领域优秀青年学者，来自空军军医大学西京消化病医院卢瑗瑗教授和江苏省人民医院孙婧教授，携手对话意大利比萨大学Chiara Cremolini教授，基于东西方视角，立足临床实践与研究方向，探索结直肠癌的优化治疗决策。
空军军医大学西京消化病医院内科副主任
肿瘤生物学国家重点实验室 PI
国家自然科学基金优青获得者 美国Vanderbilt大学博士后
CACA青年常务理事, CACA肿瘤标志专委会青委副主委
中华医学会消化病学分会消化道肿瘤协作组委员兼秘书
CSCO肠癌专家委员会委员, CSCO青年专家委员会委员
北京肿瘤防治学会 胃癌专委会 副主委
长期从事消化系肿瘤尤其是胃肠道肿瘤的基础和临床研究，在靶向治疗和免疫治疗方面积累了较多经验
发表SCI文章60余篇，以第一/通讯作者在Nature Medicine、J Clin Invest、J Cell Biol、 Mol Cancer、Theranostics等期刊发表SCI论著30篇，参编专著8部（副主编1部）
空军高层次科技人才，陕西省三秦学者，2020年肿瘤青年科学家奖获得者
负责国家自然科学基金5项，科技部国家重点研发计划子课题负责人
江苏省人民医院肿瘤中心副主任
CSCO青年专家委员会常委
CSCO肝癌专业委员会委员
CACA国际医疗与交流分会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会青委
江苏省医师协会结直肠癌专委会委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师协会 工作秘书
江苏省“333”人才培养对象
主持多项国家自然科学基金面上项目和青年项目
Professor of Medical Oncology, Department of Translational Research and New Technologies in Medicine and Surgery, University of Pisa, Italy
She is mainly committed to the clinical management of patients affected by gastrointestinal malignancies and is involved in clinical and translational research projects in the field of colorectal oncology. She actively contributes to clinical trials by the cooperative GONO group and, as a translational interest, she is especially involved in the identification of potential molecular predictors of benefit from systemic treatments. She has author and co-authored of 200 peer-reviewed publications regarding colorectal cancer and has received merit awards at different international meetings for her research activity.
TRIPLETE研究启示：抗EGFR单抗联合三药，两药？疗效相当时，安全性是关键考量因素
随着抗EGFR单抗广泛的临床应用，联合三药化疗，还是两药化疗，成为国内外临床实践面临的问题。TRIPLETE研究启示了基于分子选择治疗背景下，探索更优化治疗策略的必要性
在不可切除BRAF/RAS野生型转移性CRC患者中，三药化疗（mFOLFOXIRI，试验组）还是两药化疗（mFOLFOX6，对照组）联合抗EGFR单抗的抗肿瘤活性更高？前瞻性Ⅲ期研究TRIPLETE旨在回答这一关键问题。由于强效的缩瘤能力，三药化疗联合抗EGFR多被用于转化治疗。在基于分子选择的转移性CRC人群中，与抗EGFR联合时，三药化疗对比两药化疗的附加价值并未被完全确定。
图1. TRIPLETE研究设计
TRIPLETE研究显示，在主要研究终点客观缓解率（ORR）上，三药化疗并未优于两药化疗（73% vs 76%，OR：0.87，P=0.526），且调整分层后，两药化疗在右半肿瘤和女性等亚组的ORR更具优势。
图2. TRIPLETE研究亚组分析
且在安全性上，三药化疗较两药化疗增加了胃肠道毒性的发生率。三药组的3/4级不良事件（AE）发生率高于两药组（69% vs 57%），最常见的3/4级AE是中性粒细胞减少（32% vs 20%）、腹泻（23% vs 7%）、皮疹（19% vs 29%）、口腔炎（7% vs 7%）和疲劳（7% vs 2%）。
此外，在TRIPLETE开展之初，抗EGFR单抗的原发肿瘤部位的差异还未明确。但由于研究纳入的左侧肿瘤患者比例高达88%，因此，对照组观察到的主要终点结果ORR远高于预设值（76% vs 60%）。由此，肿瘤原发部位在左侧的患者接受抗EGFR单抗联合化疗可以取得更好的生存获益，这点在TRIPLETE研究中得到进一步证实。
三药化疗的CRC方向探索：改造“免疫沙漠”、转化治疗优势突出！
三药化疗并不适用于联合抗EGFR单抗一线治疗RAS/BARF野生型CRC，但其在改造MSS肠癌肿瘤微环境上前景突出，在转化治疗上也取得令人瞩目的成果，极大启发临床及科研思路。
免疫“冷肿瘤”是横跨在具有广谱抗癌特性的免疫治疗的一道坎。正如Chiara Cremolini教授所言，通过化疗将“冷肿瘤”改造成“热肿瘤”是方向之一。对于pMMR/MSS转移性CRC，具有免疫沙漠或免疫排斥的微环境，包括CD8+T 淋巴细胞缺失或不活跃，并且减少肿瘤细胞上检查点蛋白的表达。
AtezoTRIBE研究探索了一线FOLFOXIRI+抗血管生成（贝伐珠单抗）联合或不联合阿替利珠单抗治疗转移性CRC的疗效，研究显示，高Immunoscore IC评分的pMMR/MSS 转移性CRC患者仍可从免疫检查点抑制剂获益。此外，CAVE研究、AVETUXIRI研究及AVETUX研究等均证实了西妥昔单抗联合Avelumab治疗的安全性及有效性，AVETRIC研究则探索了西妥昔单抗+Avelumab联合mFOLFOXIRI三药化疗方案一线治疗MSS型RAS野生型mCRC患者的疗效。至此，西妥昔单抗+Avelumab联合mFOLFOXIRI三药化疗能否进一步突破MSS型“冷肿瘤”，给这类 CRC人群带来治疗格局改变，我们共同期待。
结直肠癌转化治疗是三药化疗联合策略的又一有效探索。邓艳红教授等牵头的FOCULM研究旨在对比cmFOLFOXIRI方案（奥沙利铂 85mg/m2、伊立替康165mg/m2和亚叶酸mg/m2，随后5-FU 2800mg/m2 48小时连续输注）联合西妥昔单抗与cmFOLFOXIRI单纯化疗在初始不可切除的RAS/BRAF野生型mCRC的疗效，研究发现，在三药基础上联合西妥昔单抗可改善患者预后。结果显示，三药化疗联合西妥昔单抗相比于单纯三药化疗，患者达到无瘤状态（NED）的比率显著增加（70.1% vs. 41.2%，P=0.005），ORR（95.5% vs. 76.5%，P=0.010）以及DpR（56.1% vs 44.0%，P=0.012）、根治性手术切除率（46.3% vs. 23.5%, P=0.027）均显著提高。FOCULM研究提示三药联合西妥昔单抗可以显著提高RAS/BRAF野生型中国mCRC患者的手术机会并延长生存，是转化治疗的高效选择。
表1. FOCULM研究结果
另一项来自日本的DEERER研究是西妥昔单抗/贝伐珠单抗联合三药化疗在转移性CRC一线治疗的探索，该研究则证实了三药化疗联合西妥昔单抗较贝伐珠单抗联合三药化疗可为左半肠癌患者带来更深的DpR。总体上，三药化疗在CRC治疗中仍大有可为，这取决于治疗目的、联合方案等，仍然强调了个体化选择的优化策略。
从“漏斗效应”反思转移性结直肠癌的排兵布阵与策略优化
何为最佳的个体化转移性结直肠癌策略？“漏斗效应”提示，在转移性CRC治疗中，后线治疗人群越来越窄，意味着可接受有效治疗的人群占比越来越少，提示应治疗优化策略，明确个体化最佳用药顺序，尤其强调一线治疗最优方案的选择。
Chiara Cremolini教授的这项汇总分析以转移性CRC最佳治疗顺序的探索开辟了新的思路，针对后线选择对转移性CRC患者治疗路径的影响，以及后续治疗流失率进行分析。研究者将TRIBE和TRIBE2研究的1187例转移性CRC患者在疾病进展后进行的治疗进行了汇总分析，发现分别有912例（77%）、625例(53%)、326例(27%)和136例(11%)患者在第1次、第2次、第3次和第4次疾病进展后接受了全身治疗，呈现明显的“漏斗效应”，PFS和ORR也沿治疗线数下降。
图3. TRIBE和TRIBE2从一线到五线治疗患者的漏斗图
图4. TRIBE和TRIBE2从一线到五线治疗患者的PFS和ORR
此外，研究还发现，与RAS和BRAF突变相比，RAS/BRAF野生型患者更有可能接受第3线治疗。在第3线治疗中，67%的RAS/BRAF野生型患者接受了抗EGFR治疗，相对于其他疗法实现了更长的PFS（6.4个月vs 3.9个月，P=0.02）。这提示在晚期系统治疗中，对于RAS/BRAF野生型患者，应优先抗EGFR为基础的疗法，而非其他选择。
小结：新型治疗方式不断涌现，更加呼吁更优的治疗决策，避免“漏斗效应”
在本期C对话讨论中，各位专家针对转移性CRC一线抗EGFR化疗方案选择、三药化疗的探索方向、“漏斗效应”的临床意义等展开热烈探讨。但实际上，归根结底，均在剖析CRC的个体化、最佳治疗决策，针对特定的人群做特定的治疗选择，做当下最优的治疗决策，才能最大化患者的生存获益。尤其在新型治疗方式不断涌现的今天，更加推动临床医生对于“最优决策”的深度思考。
往期回顾：
C对话 | 第一期：王照元教授与陈功教授三问三答，海峡两岸专家解析肠癌外科难点疑点
C对话 | 第二期：王照元教授答陈功教授，释局晚直肠癌术前治疗模式
C对话 | 第三期：转移瘤不可切除的mCRC，原发灶是否应该切除？——陈功教授答王照元教授
C对话 | 第四期：梁逸歆教授答王晰程教授，析少见突变结直肠癌临床治疗难题
C对话 | 第五期：王晰程教授答梁逸歆教授，解肠癌治疗热点问题
C对话 | 第六期：陈功教授对话谢燿宇教授，深入交流两岸肠癌诊疗之同与异
C对话 | 第七期：中外观点碰撞，解读BRAF突变肠癌最佳治疗
C对话 | 第八期：云端再会首，RAS/BRAF野生型肠癌抗EGFR治疗策略名家观点相辉映
C对话 | 第九期：中外专家“面对面”，畅谈肠癌生物标志物检测与治疗
C对话 | 第十期：基于数据，归于经验——中英名家对话，探讨MSI-H/dMMR肠癌免疫治疗具体策略
C对话 | 第十一期：中外专家双视角，深度剖析结直肠癌CSCO与NCCN指南更新之表里
C对话 | 第十二期：中西对话OPTICAL，“精准”聚焦结肠癌新辅助
C对话 | 第十三期：中西对话IMPROVE，从“间歇给药”到CRC“免疫治疗全景观”
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