靶向治疗的出现改变了EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局。随着临床研究的不断开展，EGFR突变NSCLC的治疗策略不断完善，但也仍然存在一些争议问题。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）就EGFR突变NSCLC争议话题组织多学科专家小组进行了讨论并达成共识，本文整理了转移性EGFR突变NSCLC共识部分，以飨读者。
图1 奥希替尼的非系统性获得性耐药性的管理
图2 奥希替尼的全身获得性耐药性的管理
1.对于EGFR常见突变NSCLC患者的最佳一线治疗方案是什么？
共识声明：第三代EGFR TKIs，如奥希替尼，是EGFR常见突变NSCLC患者一线治疗的首选[Ⅰ，A]。
讨论：2021年，诊断为EGFR常见突变(第19外显子缺失或p.L858R)的晚期NSCLC患者，第三代EGFR TKI是一线治疗首选。第二代EGFR TKI，如阿法替尼和达克替尼，可能较第一代EGFR TKI（厄洛替尼或吉非替尼）获得更优的无进展生存期（PFS），但毒性更高。奥希替尼是最常用的第三代EGFR TKI，与第一代EGFR TKIs相比，首次显示出PFS和总生存期（OS）明显延长，同时安全性更好。虽然在所有预定义的亚组中都观察到PFS获益，但在p.L858R突变的亚洲患者中OS获益不明显。然而，这不应限制奥希替尼在这些患者亚组一线治疗中的使用。除了奥希替尼之外，其他第三代EGFR TKI正在开发中，如阿美替尼、lazertinib、艾氟替尼、rezivertinib、ASK120069、SH-1028、D-0316和abivertinib。其中一些药物已在亚洲国家获得批准，如lazertinib（在韩国批准）和阿美替尼（在中国批准），用于EGFR p.T790M 耐药突变阳性NSCLC患者的治疗。在缺乏第三代EGFR TKIs的情况下，患者应接受第一代或第二代EGFR TKIs。
新的联合策略在前线治疗中显示了值得关注的结果，但并没有作为标准治疗。第一代EGFR TKIs联合血管内皮生长因子抑制剂已被证明可以延长PFS，但不能延长OS。在来自亚洲的两项随机试验显示，与吉非替尼一线治疗相比，化疗联合吉非替尼改善了OS。然而，这种方案尚未与第三代EGFR TKI作为初始治疗进行比较。奥希替尼联合化疗的类似随机试验正在进行中（FLAURA2-NCT04035486）。
共识水平：96.8%（30）同意；3.2%(1)弃权。总数：31票。
2.对中枢神经系统转移和/或软脑膜受累的患者的最佳治疗方案是什么？
共识声明：对于中枢神经系统转移，包括软脑膜转移的患者，应优先考虑使用第三代EGFR TKIs作为初始治疗。除了EGFR TKIs外，放疗的益处没有得到前瞻性对照试验数据的支持。对于奥希替尼80mg后颅内进展的患者，给予局部立体定向放射，避免全脑放疗（WBRT），继续使用标准剂量奥希替尼，如果条件允许，可考虑将奥希替尼剂量增加到160mg。出现软脑膜疾病的患者可从奥希替尼160mg剂量中获益[Ⅱ，A]。
讨论：奥希替尼是常见EGFR突变中枢神经系统转移患者的首选药物。此前，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼在脑转移患者中均表现出颅内缓解，尽管它们的中枢神经系统渗透率相对较低。在FLAURA试验中，奥希替尼在脑转移患者中显示出了比吉非替尼或厄洛替尼更好的中枢神经系统控制，并且在无脑转移的患者中延迟了脑转移的发生。lazertinib也显示出强烈的中枢神经系统活性。在Ⅰ期研究中，AZD3759表现出优异的中枢神经穿透能力和良好的中枢神经活性。
放疗在NSCLC脑转移患者中起着重要作用。早期或延迟脑放疗对EGFR突变的肺癌患者是否更可取仍然是一个有争议的问题。一项回顾性研究表明，提前使用TKIs和延迟放疗可能与较低的OS相关。对于接受EGFR TKIs的患者，与WBRT相比，接受SRS的患者OS最长。值得注意的是，避免包括WBRT潜在的神经认知后遗症在内的毒性是该疾病优先考虑的因素。大多数中心通常提倡将奥希替尼作为脑转移患者的首次干预措施。
软脑膜转移患者预后很差。很少有患者在诊断时被诊断为软脑膜转移。大多数研究只使用MRI来确诊。高剂量厄洛替尼已被证明对一些患者有效，所有研究均在奥希替尼全球注册前进行。奥希替尼80mg被证明对患者有效。然而，一项细胞学证实为软脑膜癌患者经EGFR TKI治疗的单臂研究显示，奥希替尼160mg具有良好的抗癌活性（BLOOM研究）。奥希替尼160mg已被许多国家作为软脑膜转移患者的标准治疗。是否对伴有软脑膜转移的患者进行放射治疗尚不清楚。然而，在BLOOM研究中，许多患者也接受了脑部放射治疗。
共识水平：90.3%（28）同意；9.7%(3)弃权。总数：31票。
3.奥希替尼失败后的最佳治疗方案是什么？
后续管理将取决于患者和疾病特征、基因组信息和获得治疗或临床试验的机会。
3A奥希替尼治疗后出现EGFR改变患者的最佳治疗方案是什么？
共识声明：在临床实践中，铂类化疗应被视为标准方案。在临床试验的背景下，可以考虑替代靶向治疗，包括TKIs、单克隆抗体和抗体-药物偶联物（ADCs），作为奥希替尼治疗后产生新的EGFR突变的首选治疗方案[Ⅱ，B]。
讨论：一线奥希替尼产生耐药机制中，有15%的患者出现了新的EGFR突变，这些突变包括p.C797S（最常见的），p.L718Q，p.L792F和p.G796S。由于奥希替尼在结构上与前一代抑制剂不同，这些突变不会对前一代EGFR TKIs产生耐药性，当治疗转向更早一代抑制剂时，已观察到临床疗效。
随着二线奥希替尼耐药性的发展(EGFR p.T790M)，在25%的患者中检测到耐药靶点机制。只有当奥希替尼耐药性突变发生在与T790M突变（反式）不同的等位基因中时，奥希替尼联合第一代EGFR TKI才能获益。然而，在大多数情况下（>95%），奥希替尼耐药突变与p.T790M呈顺式结构。在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，已观察到amivantamab单药或联合EGFR TKIs lazertinib和patritumab deruxtecan的临床疗效。
共识水平：83.8%（26）同意；9.7%(3)不同意；6.5%(2)弃权。总数：31票。
3B对于出现EGFR以外的靶点突变的患者的最佳治疗方法是什么?
共识声明：奥希替尼获得性耐药的机制包括靶向改变，特别是MET扩增和HER2扩增。尽管在这种情况下，铂类化疗仍是标准治疗，但针对特定耐药机制的策略正在显示出良好的疗效，奥希替尼耐药患者应优先考虑参加针对耐药机制的分子靶向药物临床试验[Ⅱ，B]。
讨论：MET扩增是奥希替尼耐药的最常见的脱靶机制（10%-15%）。临床试验显示，在出现MET扩增时，MET抑制剂与奥希替尼联合使用显示出有希望的疗效。在之前接受过第三代EGFR TKI和MET抑制剂治疗的EGFR突变患者中，奥希替尼和赛沃替尼的联合治疗获得了30%的缓解率。目前正在评估Tepotinib联合奥希替尼治疗对奥希替尼获得性耐药的EGFR突变、MET扩增、局部晚期或转移性NSCLC（INSIGHT 2 study, NCT03940703）。
卡马替尼和吉非替尼联合使用在EGFR突变和MET变异NSCLC患者中显示出令人鼓舞的临床活性。基于这些结果，目前正在研究卡马替尼与奥希替尼联合治疗对EGFR TKIs耐药的EGFR突变患者，其肿瘤为T790M阴性并存在MET扩增（GEOMETRY-E, NCT04816214)。
其他针对EGFR耐药途径的研究性治疗方法包括使用单克隆抗体和ADCs，单独或联合使用EGFR TKIs。特别是amivantamab和lazertinib联合治疗在36%的奥希替尼治疗进展的患者中获得了缓解。基于EGFR和MET的耐药性生物标志物确定了一组更有可能对amivantamab和lazertinib产生应答的患者。在相同的耐药环境下，使用ADC patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在各种EGFR TKI耐药机制的患者中（EGFR C797S、MET或HER2扩增，以及BRAF融合）显示出抗肿瘤活性（BICR的ORR为39%）。
此外，在已报道的临床病例中，奥希替尼进展后获得ALK融合的患者受益于EGFR和ALK TKIs的联合治疗。对于获得性RET融合作为耐药机制的患者，在奥希替尼中加入塞尔帕替尼是可行的，有影像学反应和潜在的持久获益。
共识水平：90.3%（28）同意；9.7%(3)不同意。总数：31票。
3C对于出现组织学转化的患者，最佳的治疗方案是什么？
共识声明：对于在标准EGFR TKI治疗后出现小细胞肺癌转化的患者，推荐使用铂-依托泊苷化疗。奥希替尼是否应继续联合化疗尚不清楚。有其他组织学转化的患者应接受相应的化疗(如鳞状细胞癌)。应在临床试验中评估免疫治疗在这种临床情况下的疗效[Ⅳ，B]。
讨论：在3%-10%的EGFR激酶抑制剂获得性耐药性患者中发现EGFR突变型肺癌患者的组织学转化为小细胞神经内分泌癌。多达15%的奥希替尼获得性耐药性患者转化为其他病理亚型，如鳞癌。组织学转化的诊断需要对肿瘤组织再次进行评估，例如重新活检。TP53、Rb1和PIK3CA的伴随突变普遍存在，并可能在组织学转化之前被检测到。在P53和Rb1完全失活的患者中，小细胞转化的风险可能更高。Marcoux等报道，从诊断到小细胞转化的中位时间为17.8个月，自EGFR TKI启动以来的中位时间为15.8个月,转化后的中位OS为10.9个月。依托泊苷-铂全身治疗的有效率为54%，紫杉醇类单药或联合治疗的活性已被报道。局部治疗应根据临床需要使用。继续进行EGFR TKI治疗联合化疗的价值尚不清楚，目前正在探索中（NCT03567642）。目前正在评估免疫检查点抑制剂（ICIs）和PARP抑制剂的联合疗效（NCT04538378）。
共识水平：90.3%（28）同意；3.2%(1)不同意；6.5%(2)弃权。总数：31票。
3D对于奥希替尼进展后无靶向改变的患者的最佳的治疗方法是什么？
共识声明：对于疾病进展缓慢且临床症状没有恶化的患者，奥希替尼可持续使用至患者出现症状或明显的进展。在这种情况下，应优先考虑临床试验。尽管最佳的治疗方法仍有待确定，但奥希替尼耐药患者的标准全身治疗仍然是铂类化疗，联合或不联合贝伐珠单抗。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合铂类化疗可作为替代选择。铂类化疗联合ICIs的作用尚未确定，目前正在进行随机Ⅲ期试验评估这种特殊的临床方案的疗效。对于寡转移（包括脑转移）的患者，可以考虑局部治疗，如放疗或手术，同时继续使用奥希替尼[Ⅱ，B]。
讨论：对于一线EGFR TKIs失败后的EGFR突变阳性肺癌患者，铂类化疗的缓解率为30%，中位PFS估计在5-6个月之间。两项正在进行的随机Ⅲ期研究，即CheckMate-722和KEYNOTE-789研究，将探讨免疫联合化疗在该类患者中的作用。
Ⅲ期Impower 150试验中的经典EGFR突变患者（n=58），与贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇相比（BCP；n=32），阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和铂类化疗[(A)阿替利珠单抗+(B)贝伐珠单抗+(P)铂类(C)化疗，n=26]，OS明显改善（HR=0.60；95% CI 0.31-1.14）。在中国进行的双盲Ⅲ期ORIENT-31试验的首次中期分析（中位随访时间为9.8个月）显示，444例随机患者中，与标准化疗相比，信迪利单抗联合贝伐珠单抗和化疗PFS明显获益（中位PFS，6.9 vs 4.3个月；HR=0.46，95%CI 0.33-0.63；P<0.0001）。
在奥希替尼进展后，仍可选择继续使用奥希替尼联合全身化疗。IMPRESS研究数据显示，在吉非替尼进展时，继续使用吉非替尼联合化疗没有改善PFS和OS。然而，考虑到不同的EGFR TKI特征，我们可能无法将吉非替尼的数据外推至奥希替尼的耐药场景。事实上，奥希替尼在中枢神经系统具有活性，因此，对于已知且非进行性的脑转移患者，奥希替尼可能有效，可考虑化疗联合奥希替尼。当然这种方法需要在前瞻性研究中进一步验证。对于奥希替尼治疗后同时存在脑转移和非脑转移进展的患者，对脑转移病灶进行局部放疗和化疗是首选。
共识水平：93.6%（29）同意；3.2%(1)不同意；3.2%(1)弃权。总数：31票。
4.EGFR TKI再挑战的作用是什么？
共识声明：在缺乏分子驱动的临床试验的情况下，对于停用EGFR TKIs至少6个月且没有靶向EGFR耐药机制证据的患者，可以考虑EGFR TKI再挑战[Ⅲ，C]
讨论：奥希替尼治疗后出现疾病进展的患者的主要治疗方法是全身化疗。目前正在开发新型方案，包括基于奥希替尼的联合治疗。应探索潜在耐药性机制以合理选择联合方案。目前，挽救性的治疗方案相对有限，因而奥希替尼再挑战的作用值得探索。在停止治疗后重新引入EGFR TKIs已经显示出适度的反应和临床获益。但大多数关于再挑战的可用证据是在临床引入第三代EGFR TKIs之前获得的。建议在奥希替尼获得性耐药的情况下，首先进行肿瘤活检和（或）液体活检。如果没有特定的耐药机制，或耐药机制没有已知的治疗方案时，奥希替尼再挑战是合适的。当先前接受TKI治疗的时间间隔为>6个月时，重新引入奥希替尼获益的可能性更大。在这种情况下，标准剂量为80mg/天是合适的。在已停用EGFR TKI治疗的脑转移患者中，也适用于再挑战策略。需要更多的前瞻性研究来评估奥希替尼在各种临床情况下重新给药的获益。
共识水平：90.3%（28）同意；3.3%(1)不同意；6.4%(2)弃权。总数：31票。
5.ICIs策略在EGFR突变型肺癌患者中的作用如何？
共识声明：无论PD-L1的表达如何，在其他标准治疗方案耗尽之前，不推荐ICIs作为单药治疗，因其疗效有限，而且随后的TKI治疗增加了毒性风险。在新诊断的晚期NSCLC患者开始基于免疫治疗的治疗之前，需要获得基因组检测结果[Ⅱ，B]。
讨论：EGFR突变NSCLC患者从ICIs中获益有限。对预处理患者的Ⅲ期试验和汇总分析表明，与野生型NSCLC患者相比，单药PD-1/PD-L1抑制剂的疗效显著降低。有趣的是，反应可能因突变类型和PD-L1表达而异(罕见的>p.L858R>第19外显子缺失)。值得注意的是，在EGFR突变型肺癌患者中，高进展性疾病更为常见（20%）。
几种免疫治疗联合方案已经在EGFR突变型疾病患者中进行了探索。尽管一些TKI联合PD-1/PD-L1抑制剂(如阿替利珠单抗或纳武利尤单抗联合厄洛替尼)具有良好的安全性和疗效，其他联合疗法(如度伐利尤单抗联合吉非替尼或奥希替尼)导致包括肺炎在内的毒性增加（TATTON试验度伐利尤单抗联合奥希替尼队列中38%的患者出现）。有趣的是，在临床实践中，在初始免疫治疗后给予TKIs也有相关毒性的报道，可能是由于ICI化合物的半衰期较长。
共识水平：90.3%（28）同意；9.7%(3)弃权。总数：31票。
6.对于EGFR第20外显子插入突变型肺癌患者的最佳治疗方案是什么？
共识声明：含铂化疗应作为一线治疗，最好不使用ICIs，避免后续增加靶向治疗潜在的毒性风险。铂类治疗失败后，靶向药物如amivantamab或莫博替尼应考虑作为二线治疗[Ⅱ，B]。
讨论：EGFR第20外显子插入是非经典的EGFR突变，已知对标准的EGFR TKIs具有耐药性。α-C螺旋上关键蛋白结构的破坏降低了对EGFR TKIs的亲和力，其抑制活性与EGFR野生型相似。一线治疗应选择类似于EGFR野生型肺癌的全身治疗，一线单药免疫治疗的作用目前不确定，不应该优先考虑，因为KEYNOTE 024和KEYNOTE 042研究都有意排除了EGFR突变患者。根据KEYNOTE 189或Impower 150试验，化疗联合免疫治疗是可行的，但由于缺乏对比研究，目前尚不清楚化疗和免疫治疗的联合治疗是否优于单独化疗。
amivantamab（一种靶向EGFR和MET的双特异性单抗）和莫博替尼（一种靶向EGFR和HER2第20外显子插入突变的选择性口服TKI）被美国FDA批准用于一线化疗失败后的EGFR 20外显子插入突变肺癌患者。迄今为止，这两种新药物在一线治疗中的疗效正在Ⅲ期临床试验中评估。
共识水平：83.9%（26）同意；6.5%(2)不同意；9.6%(3)弃权。总数：31票。
7.对于EGFR罕见突变患者的最佳治疗方案是什么？
共识声明：考虑阿法替尼和奥希替尼单药用于治疗EGFR罕见突变患者(p.G719X，p.L861Q，p.S768I)或复合突变。当无法获得或其他原因无法使用上述药物时，可以考虑使用化疗[Ⅱ，B]。
讨论：阿法替尼是目前唯一被FDA批准用于三种EGFR 罕见突变的EGFR TKI(p.G718X，p.S768I和p.L861Q)。该批准是基于三个试验的前瞻性个体患者数据的汇总分析，即Lux-Lung 2、Lux-Lung 3和Lux-Lung 6。
研究显示，患者以40mg/天剂量接受阿法替尼治疗EGFR罕见突变时，患者的PFS和ORR与EGFR常见致敏突变患者（19del和p.L858R）相似。另一方面，使用吉非替尼治疗这些罕见突变患者PFS明显缩短。
此外，尽管数据有限，奥希替尼在主要罕见突变患者中的疗效已被证实（G719X，L861Q和S768I），可以作为一种替代治疗方法。
对于既往没有EGFR TKIs抗癌活性证据的罕见或非典型EGFR突变患者，应考虑使用标准化疗（铂+培美曲塞）作为一线治疗。是否加入ICIs目前仍有争议，这类患者在大多数随机研究中被排除。
共识水平：90.5%（29）同意；3.2%(1)不同意；3.2%(1)弃权。总数：31票。
8.如果患者除EGFR突变外，同时有其他靶向突变，如何推荐治疗方案？
共识声明：当存在两种或两种以上驱动基因时，应该通过全面的NGS分析，确定显性驱动基因评估特定的TKIs。如果证实存在不同的驱动基因，应优先使用铂类化疗联合或不联合TKIs[Ⅳ，C]。
讨论：不同的研究表明，EGFR突变和其他主要的致癌驱动因子突变(如ALK、ROS1、RAS、MET)通常是相互排斥的；然而由于分子检测的不断发展，共突变也已报道，可能会影响靶向治疗的疗效。在共突变的患者中，EGFR TKIs通常有良好的应答率，但疗效似乎低于单独发生一种突变的患者。
肿瘤内异质性的报道表明，在不同的肿瘤细胞中同时发生突变，需要确定哪些信号通路是主导，以在临床实践中指导选择TKI。一线EGFR TKI似乎对大多数亚组都是一个合理的方案（受限于小型回顾性研究）。在原发耐药性的情况下，可建议针对共突变靶向治疗（单药或联合策略）。现有的研究表明，TKIs联合治疗在共突变患者中的作用需要进一步的研究。在出现耐药性时，建议重新活检（组织/ctDNA）确定获得性耐药机制，为这些患者选择合适的治疗方案。
当耐药时检测到共突变时，特别是在携带MET扩增的患者中，建议联合治疗作为治疗方案（MET选择性抑制剂如卡马替尼、tepotinib、赛沃替尼或EGFR/MET双特异性抗体如amivantamab，联合EGFR TKIs的试验正在进行中）。
共识水平：87.1%（27）同意；3.2%(1)不同意；9.7%(3)弃权。总数：31票。
Passaro A, Leighl N, Blackhall F, Popat S, Kerr K, Ahn MJ, Arcila ME, Arrieta O, Planchard D, de Marinis F, Dingemans AM, Dziadziuszko R, Faivre-Finn C, Feldman J, Felip E, Curigliano G, Herbst R, Jänne PA, John T, Mitsudomi T, Mok T, Normanno N, Paz-Ares L, Ramalingam S, Sequist L, Vansteenkiste J, Wistuba II, Wolf J, Wu YL, Yang SR, Yang JCH, Yatabe Y, Pentheroudakis G, Peters S. ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2022 May;33(5):466-487. doi: 10.1016/j.annonc.2022.02.003. Epub 2022 Feb 14. PMID: 35176458..
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