作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面、备受瞩目的国际学术盛会之一，2022年第64届美国血液学会（ASH）年会将于12月10日~13日联合线下及线上盛大召开。届时，全球数以万计的血液领域专家即将齐聚一堂，分享全球血液领域最新、最前沿的研究进展。
作为第二常见的恶性血液系统肿瘤，多发性骨髓瘤（MM）严重威胁着广大患者的生命安全。庆幸的是，近年来随着精准医学的不断发展，临床上对于MM的治疗探索不断深入，Ⅲ/Ⅳ期临床研究广泛开展。
本届ASH大会公布了MM领域的诸多Ⅲ/Ⅳ期临床研究，【肿瘤资讯】特进行整理，以飨读者！
Ⅲ期研究新鲜出炉
摘要号3253：Isatuximab（Isa）联合来那度胺和地塞米松（Rd）治疗高危冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）：来自随机3期Ithaca研究的最新安全性Run-in结果
研究背景
西班牙骨髓瘤组(PETHEMA/GEM)此前的一项随机3期研究结果显示，与观察组相比，来那度胺联合地塞米松(Rd)治疗可延缓高风险SMM患者进展为活动性疾病。一项正在进行中的、随机、多中心、3期ITHACA研究(NCT04270409)旨在评估将抗CD38抗体Isa加入来那度胺和地塞米松(Isa-Rd)治疗高危SMM患者对于临床结局的改善情况。该试验安全性Run-in分析的初步结果显示，该方案具有可控的安全性和令人鼓舞的初步抗MM活性。本研究报告了中位随访19.4个月时，ITHACA安全性Run-in部分的最新安全性和疗效结果。
研究方法
该研究纳入5年内被诊断为SMM[根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准]，且为高风险SMM（根据Mayo '20-2-20'和/或更新的PETHEMA模型标准）的患者。排除既往接受过抗骨髓瘤治疗的患者。入组患者在第1周期的第1、8、15和22天；第2-12周期的第1、15天；第13-36周期的第1天接受Isa 10 mg/kg静脉注射（IV）。同时联合第1-9周期的第1-21天接受25mg来那度胺；第10-24周期的第1-21天接受10mg来那度胺。以及第1-9周期每周40mg地塞米松（≥75岁患者为20mg）；第10-24周每周20mg地塞米松。每个治疗周期为28天。安全性评价包括治疗紧急不良事件(TEAE)/严重AE和实验室参数，按NCI-CTCAE v5.0对AE进行分级。应答情况根据IMWG标准确定(2016)。安全性Run-in的主要研究目的是确定Isa与Rd联合使用的推荐剂量。次要终点为总有缓解率(ORR)和MRD阴性率（敏感度为10-5）
研究结果
数据截止至2022年5月9日，23例患者[中位年龄，63岁（范围，28-85岁）]接受每周一次Isa（10mg /kg），然后每两周一次(QW-Q2W)，同时联合Rd。所有高危SMM患者中，2例(9%)患者符合Mayo临床模型标准；13例(57%)患者符合更新的PETHEMA模型标准；8例(35%)患者符合两种模型标准。MRI未见患者有局灶性病变。中位治疗暴露持续时间为19.7(范围3.7~22.1)个月，中位治疗周期为20(范围4~24)个。11例(47.8%)患者报告≥3级TEAEs，分别为：Covid-19肺炎(n=3)；失眠(n=3)；肺炎、高血糖、躁动、嗜睡、胃食管反流病、视网膜脱离、丘疹和肌肉痉挛(分别n=1)。无患者因TEAE死亡或停药。严重TEAE为Covid-19肺炎(n=3，≥3级)、肺炎(n=1，≥3级)、神经根痛、肌肉骨骼胸痛、反应性关节炎、发热和淀粉样变(疾病进展)(分别n=1，<3级)。最常见的TEAE(一般为1-2级)为失眠(44%)、便秘(30%)、外周水肿(30%)和头痛(26%)。2例(8.7%)患者发生输液相关反应(2级，第1周期的第1天)。9例(39.1%)患者发生≥3级治疗相关TEAEs，2例(8.7%)患者发生严重治疗相关TEAEs。7例(30%)患者出现3-4级血小板减少症[1例(4%)患者出现4级]，1例(4%)患者出现3级血小板减少症(无4级)，没有患者因中性粒细胞减少症或血小板减少症而停药。与最初的分析相比，随着时间的推移，缓解持续加深，中位随访19.4个月(18.5~19.5个月)时，ORR为100%：13.0%的患者实现严格的完全缓解(sCR)，30.4%的患者实现完全缓解（CR），30.4%的患者实现非常好的部分缓解（VGPR）。MRD评估结果的公布将基于数据的可用性。
表1.临床疗效
研究结论
来自于ITHACA试验安全性试验Run-in部分的最新结果持续表明，在高风险SMM患者中，Isa-Rd的安全性可控，没有因TEAE导致的明确停药。中位随访19.4个月时，Isa-Rd治疗显示出良好的疗效(43.5%患者实现sCR/CR，73.9%的患者实现≥VGPR)，从而进一步确认了本研究随机部分的Isa推荐剂量(10 mg/kg，QW-Q2W)，目前正在评估Isa-Rd vs. Rd治疗高风险SMM患者的疗效和安全性。
摘要号2110：3期Determination试验中， 单独使用来那度胺、硼替佐米和地塞米松(RVd) vs. RVd+自体干细胞移植(ASCT)治疗新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)患者的无进展生存期(PFS)和完全缓解(CR)率的预后因素的多变量分析
研究背景
单独RVd vs. RVd+ASCT和来那度胺维持治疗NDMM患者直至疾病进展的DETERMINATION试验证实，已达到主要研究终点，RVd+ASCT 组的PFS 获益显著(中位值分别为46.2 vs 67.5个月；HR=1.53；95% CI：1.23~1.91)，但中位随访76个月后，总生存期（OS）无获益，尽管迄今为止只有28%的RVd组患者接受了后续ASCT治疗(Richardson PG, et al. NEJM 2022)。本研究报告了单变量和多变量分析，以确定影响RVd和RVd+ASCT结局差异的预后因素。
研究方法
18-65岁的患者接受3个周期（21天为1周期）的RVd三药联合治疗，干细胞动员，随后进行≥5个周期的RVd (单独RVd治疗：n=357)或美法仑200 mg/m2+ASCT以及≥2个周期的RVd (RVd+ASCT：n=365)，联合来那度胺维持治疗直至疾病进展或不耐受(RVd单独治疗：n=291；RVd+ASCT: n=289；中位治疗持续时间为36.4个月vs . 41.5个月)。该研究根据种族(白种人、黑种人/非裔美国人、其他)、BMI(<25、25-<30、≥30)和ISS分期(I、II、III)评估选定患者和疾病特征，以确定亚组间失衡的因素。然后使用Cox比例风险回归对所有患者(N=722)进行单因素PFS分析。亚组间失衡和/或与单变量PFS相关的因素(P<0.20)被纳入多变量模型。相同因素被用于独立的单变量和多变量分析中。
研究结果
按种族划分的亚组基线特征分析显示出明显失衡，黑种人患者更可能：为女性(p=0.001)、年龄<60岁(P=0.024)、BMI≥25 (P=0.024)、东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS) >0 (P=0.066)、乳酸脱氢酶(LDH)升高(P=0.042)、血红蛋白≤10 g/dL (P<0.001)、高危细胞遗传学[t(4;14)，t(14;16)，del17p] (P=0.12)。在BMI亚组中，BMI较高的患者多为男性(P<0.001)和黑种人(P=0.024)。在ISS分期亚组中，高分期患者年龄≥60岁(P=0.003)、ECOG PS >0(P=0.018)、LDH升高(P<0.001)、钙升高(P=0.009)、血红蛋白≤10 g/dL (P<0.001)的可能性更大。
从单因素分析来看，全部722例患者中与较差PFS相关的变量为ECOG PS >0、ISS II期或III期MM、高风险细胞遗传学、LDH升高和血红蛋白≤10 g/dL。在多变量分析中，除血红蛋白外，其余均与较差的PFS独立相关。
表2.研究结果
当评估不同治疗组的多变量模型时，白种人、ECOG PS >0、高危细胞遗传学和LDH >ULN是RVd-ASCT组较差PFS的独立预后因素，但与RVd-ASCT组无关，这表明ASCT消除了上述因素相关的不良预后。ISS II-III期疾病与RVd+ASCT组的PFS较差相关，但与单独RVd组无关，这表明ASCT为I期MM患者带来了更大的PFS获益。实现≥CR的单因素/多因素分析也发现了不同治疗组间的患者预后影响和疾病特征的差异。目前正在对其他因素(如修订的ISS分期)和结局进行分析，包括微小残留病灶（MRD）和全基因组测序的相关研究。会上会进一步更新数据。
研究结论
该研究的数据显示了不同治疗组间预后因素的不同影响，也可能揭示了不同MM亚组之间病理生物学的差异。有必要进一步考虑基线临床病理特征之间的显著相关性，并评估不同风险因素的差异影响。在验证之前，此类模型可能有助于确定前期ASCT可能带来更多或更少价值的NDMM患者亚组。这在基于单克隆抗体的四药联合诱导疗法的背景下尤其重要，无论有无ASCT，都显示出越来越高质量和越来越持久的应答。
摘要号4559：达雷妥尤单抗+来那度胺和地塞米松(D-Rd) vs. 单独来那度胺和地塞米松(Rd)用于不符合移植条件的NDMM患者：3期Maia研究的最新分析
研究背景
达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人源IgGκ单克隆抗体，其作用机制为直接靶向于肿瘤并进行免疫调节。达雷妥尤单抗已获批单药与复发/难治性（R/R）MM的标准治疗方案联合使用，也可与NDMM患者的标准治疗方案联合使用。在3期MAIA研究的初步分析(中位随访28.0个月)中，与单独Rd治疗不符合移植条件的NDMM患者相比，D-Rd显著改善患者的PFS（未达到 vs. 31.9个月；HR=0.56；95%CI：0.43~0.73；P<0.001)， 并使MRD阴性率增加3倍(10-5敏感阈值；24.2% vs 7.3%；P<0.001) (Facon T, N Engl J Med 2019)。随着随访时间的延长(中位随访56.2个月)，与Rd相比，D-Rd组的OS率显著提高(HR=0.68；95% CI：0.53~0.86；P=0.0013；Facon T, Lancet Oncol 2021)。该研究公布了中位随访至64.5个月的MAIA更新分析。
研究方法
不适合大剂量化疗和ASCT的NDMM患者按1:1的比例随机分组接受Rd±达雷妥尤单抗。并按照国际分期系统疾病分期(I vs II vs III)、地区(北美vs其他地区)和年龄(<75 vs≥75岁)进行分层。所有患者均接受28天周期的Rd (R：25mg，PO，第1~21天；D：40 mg，PO，第1、8、15和22天)。在D-Rd组，第1-2周期每周给药1次达雷妥尤单抗(16mg /kg IV)，第3-6周期每2周给药1次，此后每4周给药1次。两个治疗组的患者均持续治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点为PFS。关键次要终点包括MRD阴性率(10-5敏感性，clonoSEQ®2.0版)、ORR、OS和安全性。
研究结果
共737例患者随机分组接受治疗(D-Rd，n=368；RD，n=369)。各治疗组间的基线特征平衡。中位随访64.5个月时，与Rd组相比，D-Rd组的PFS显著改善(中位值为61.9个月vs 34.4个月；HR=0.55；95%CI：0.45~0.67；P < 0.0001；图1A)。与Rd组相比，观察到D-Rd组的死亡风险降低34%；D-Rd组的中位OS为NR, Rd组的中位OS为65.5个月(HR=0.66；95%CI：0.53~0.83；P=0.0003)。D-Rd组60个月的OS率为66.6%，Rd组为53.6%(图1B)。
图1.PFS结果和OS结果
D-Rd组的ORR高于Rd组(92.9% vs 81.6%；P < 0.0001)。D-Rd组的MRD阴性率也高于Rd组 (32.1% vs 11.1%；P<0.0001)，持续≥12个月的MRD阴性率更高(18.8% vs 4.1%；P < 0.0001)。
最常见（每组的发生率均≥15%）的3/4级治疗紧急不良事件(TEAE；D-Rd/Rd)分别为中性粒细胞减少(54.1%/37.0%)、贫血(17.0%/21.6%)、肺炎(19.5%/10.7%)、淋巴细胞减少(16.5%/11.2%)；3/4级感染率为42.6%/29.6%。两组最常见的严重TEAE为肺炎(18.7%/10.7%)。D-Rd组 vs Rd组分别有14.6% vs 23.8%患者因TEAE而中断治疗。
研究结论
本次更新的MAIA分析显示，在中位随访>5年后，DARA加入Rd持续证实能够为在不符合移植条件的NDMM患者带来PFS和OS获益。与单用Rd相比，D-Rd的MRD阴性率高出近3倍，≥12个月持续MRD阴性率高出≥4倍。在更长的随访中没有观察到新的安全性问题。该研究结果继续支持使用D-Rd一线治疗不适合移植的NDMM患者。会上将进一步更新后续随访结果。
摘要号569：地塞米松+达雷妥尤单抗和来那度胺治疗虚弱NDMM患者：IFM2017-03三期试验的疗效和安全性分析
研究背景
三分之二NDMM患者年龄>65岁。这些患者具有不同的健康异质性和不同的治疗耐受性。虚弱评分系统为老年患者的分层和治疗指导提供了依据。长期使用地塞米松与多种副作用相关，尤其在老年患者中。该研究发表了随机3期IFM2017-03试验的聊下和安全性分析，比较了达雷妥尤单抗+来那度胺(DR)且不长期使用地塞米松 vs 来那度胺+地塞米松(Rd)治疗NDMM虚弱人群的疗效。
研究方法
>65岁且ECOG替代frailty评分≥2的NDMM患者被按1:2随机分组接受28天为1周期的来那度胺(25mg/天，第21/28天)+地塞米松(20mg QW)或达拉单抗(1800mg SC QW，8周；Q2W，16周；之后是Q4W)，来那度胺(25mg/天，第21/28天)和2个周期的地塞米松(20mg QW，8周)，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。患者随机分组后按ISS和年龄进行分层。所有患者在12个月时使用NGS检测MRD（阈值10-5）。中期分析终点为ORR、VGPR率、MRD率和≥3级副作用的发生情况。本次分析截止至随访12个月。
研究结果
共295例患者随机分组接受治疗(Rd组95例；DR组200例)。中位年龄为81岁(68~92岁)，84%的患者年龄>75岁，61%的患者年龄>80岁。两组间的基线人口统计和疾病特征能够较好平衡。Rd组 vs. DR组的ORR分别为77% vs. 89%(P=0.025)。Rd组 vs DR组的12个月≥VGPR率分别为42% vs 58%(P=0.013)。治疗过程中换着的缓解深度有所改善，Rd组 vs DR组达到VGPR的中位时间为11个月 vs 5个月。所有DR治疗亚组（不同年龄、ECOG、Charlson、ISS、细胞遗传学和肌酐清除率）的获益均相同。在12个月时≥VGPR的患者中，63例患者通过NGS评估MRD（10-5阈值）。12个月时， Rd组 vs DR组患者MRD状态持续阴性的比例分别为18% vs 33%(P=0.36)。
在治疗的第一年，Rd组 vs DR组患者分别有64% vs 76%发生了至少一次AE(分级≥3级)(P=0.052)。DR组患者的≥3级血液学AE伴中性粒细胞减少症(Rd组为15%， DR组为44%，P<0.001)和贫血(Rd组为2%， DR组为11%，P=0.01)发生率更高，但≥3级感染的发生率相似（Rd组为17%，DR组为13%）(P=0.38)。在感染患者中，13例感染COVID-19 (Rd组为3例，DR组为10例)。两组因AEs停药的情况相似(Rd组为16%，DR组为13%，P=0.64)。
研究结论
在这项针对NDMM虚弱患者的3期临床试验中，地塞米松联合达雷妥尤单抗和来那度胺显示出深度且快速的应答和良好的安全性。
摘要号3236：皮下达雷妥尤单抗联合泊马度胺和地塞米松(D-Pd) vs 单独使用泊马度胺和地塞米松(Pd)治疗R/R MM患者：Apollo 3期研究的OS结果
研究背景
达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人源IgGκ单克隆抗体，其作用机制为直接靶向于肿瘤并进行免疫调节。达雷妥尤单抗已获批单药与NDMM患者的标准治疗方案联合使用，也可与R/RMM的标准治疗方案联合使用。在3期ALCYONE、MAIA、CASTOR和POLLUX研究中，与单独的标准护理相比，在NDMM或RRMM患者的标准护理中加入达雷妥尤单抗（IV），显著改善了OS。与静脉给药制剂相比，达雷妥尤单抗皮下(SC)制剂的输液相关反应的发生率降低，给药时间显著缩短。在第3期APOLLO研究的初步分析中(中位随访至16.9个月)，与单独Pd相比，D-Pd显著改善患者的中位PFS(12.4个月vs 6.9个月；HR=0.63；95%CI：0.47~0.85；P=0.0018)，这表明D-Pd使R/RMM患者发生疾病进展或死亡的风险降低了37%(Dimopoulos MA, Lancet Oncol 2021)。在此，该研究报告了中位随访39.6个月后APOLLO研究的最终OS结果和更新的安全性结果。
研究方法
既往接受过≥1个周期[包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂（PI）]且对既往治疗有应答的R/R MM患者按1:1的比例随机分组接受Pd±DARA（SC）。随机分组后按国际分期系统疾病分期(I vs II vs III)和既往治疗线数(1 vs 2-3 vs ≥4)进行分层。所有患者均接受28天为1周期的Pd[P: 4mg，PO，第1-21天；d：40 mg(≥75岁患者20 mg)，PO，第1、8、15和22天]。在D-Pd组，患者也接受达雷妥尤单抗[SC，1800 mg与重组人透明质酸酶PH20共配制（rhhuph20；2000 U/毫升；ENHANZE®药物递送技术，Halozyme，Inc.）]或，在协议修改之前，达雷妥尤单抗为16 mg/kg，IV(n=7)，第1-2周期，QW；第3-6周期，Q2W；其后为Q4W。接受达雷妥尤单抗IV治疗的患者被允许在第3个周期第1天或之后转换为达雷妥尤单抗SC治疗。两组患者均持续治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性。该研究的主要终点为PFS，次要终点位OS。
研究结果
共计304例患者随机分组接受治疗(D-Pd组：n=151；Pd组：n = 153)。中位(范围)年龄为67岁(35~90岁)，患者既往接受治疗的中位治疗线数为2线(1~5线)。79.6%的患者为来那度胺难治，48.0%的患者为PI难治，42.4%的患者为来那度胺和PI均难治。
中位(范围)随访39.6(0.1~56.9)个月后，与Pd组相比，D-Pd组的中位OS更长[34.4（95% CI：23.7~40.3）个月vs 23.7（95% CI：19.6~29.4）个月；HR=0.82；95%CI：0.61~1.11；P=0.1989]。接受后续治疗的患者中，Pd组 vs D-Pd组分别有9.7% vs 68.6%的患者接受了抗CD38靶向治疗。与Pd组相比，D-Pd组的后线中位PFS (PFS2)得到改善(24.4个月vs 17.6个月；HR=0.73；95%CI：0.55~0.98；P=0.0340)。
D-Pd组 vs Pd组分别有132例(88.6%)患者 vs 123例(82.0%)患者经历了3/4级TEAE；最常报告的(两组均≥15%；D-Pd/Pd)分别为中性粒细胞减少症(69.1%/50.7%)、贫血症(18.1%/21.3%)和血小板减少症(18.1%/18.7%)。D-Pd组 vs Pd组分别有21例(14.1%) vs 11例(7.3%)患者发生3/4级肺炎。D-Pd组 vs Pd组分别有80例(53.7%)患者 vs 60例(40.0%)患者发生严重不良事件。D-Pd组 vs Pd组分别有2.0% vs 4.0%的患者因TEAE停药。
研究结论
在APOLLO研究随访>3年后，与Pd组相比，D-Pd组的中位OS显著提高了10.7个月，该改善具有显著临床意义。与单独使用Pd相比，在Pd中加入达雷妥尤单抗可以改善PFS2。在较长时间的随访中没有发现新的安全性问题。该研究的结果，以及在ALCYONE、MAIA、CASTOR和POLLUX研究中观察到的含达雷妥尤单抗方案的OS获益，持续支持在MM患者中使用达雷妥尤单抗。
摘要号4561：达雷妥尤单抗+硼替佐米、美法兰和泼尼松(D-VMP) vs 单独硼替佐米、美法兰和泼尼松(VMP)治疗不符合移植条件的NDMM患者：3期Alcyone研究的最新分析
研究背景
达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人源IgGκ单克隆抗体，其作用机制为直接靶向于肿瘤并进行免疫调节。达雷妥尤单抗已获批用于MM的多线治疗。在ALCYONE 3期研究的初步分析(中位随访达16.5个月)中，与单独VMP相比，D-VMP获得了显著的PFS获益(中位值分别为：未达到vs 18.1个月；HR=0.50；95%CI：0.38~0.65；P <0.001)在不符合移植条件的NDMM患者中，总体毒性没有增加(Mateos MV, N Engl J Med 2018)。随着随访时间的延长(中位随访达40.1个月)，与单独VMP相比，D-VMP显著延长了中卫OS（两组均未达到；HR=0.60；95%CI：0.46~0.80；P=0.0003)。D-VMP组的MRD阴性率也高于VMP组(28% vs 7%；P<0.0001；Mateos MV, Lancet 2020)。本研究报告了中位随访74.7个月后，ALCYONE研究的更新分析。
研究方法
不适合大剂量化疗和ASCT的NDMM患者按1:1比例随机分组接受VMP±达雷妥尤单抗。随机分组后按国际分期系统疾病分期(I vs II vs III)、地区(欧洲vs其他地区)和年龄(<75 vs≥75岁)进行分层。所有患者接受了长达9个周期（6周为1周期）的VMP (V：1.3 mg/m2，SC，第1周期的第1、4、8、11、22、25、29、32天和第2-9周期的第1、8、22、29天；M：PO为9 mg/m2，第1-9周期的第1~4天；P: 60mg /m2，PO，第1~9周期的第1-4天)±达雷妥尤单抗(16mg /kg静脉注射，第1周期，每周一次；第2-9周期，每3周一次；第10+周期，每4周一次，直到疾病进展)。次要终点包括OS、MRD阴性率(10-5敏感性：clonoSEQ®2.0版)和安全性。
研究结果
共706例患者随机分组接受治疗(D-VMP：n=350；VMP组：n=356)。各治疗组之间的基线特征相互平衡。中位随访74.7个月后，与VMP组相比，观察到D-VMP组的死亡风险降低了37%；D-VMP组 vs VMP组的中位OS分别为82.7个月 vs 53.6个月(HR=0.63；95%CI：0.51~0.78；P<0.0001)。D-VMP组 vs VMP组的估计72个月OS率分别为55.8% vs 39.2%。
图2.OS结果
在预先设定的亚组患者中，观察到D-VMP vs 单独VMP的OS获益基本一致。
图3.亚组OS获益
D-VMP组的MRD阴性率高于VMP组(28.3% vs 7.0%；P <0.0001)，持续MRD阴性≥12个月的比例更高(14.0% vs 2.8%；P < 0.0001)。
最常见的(每组发生率均≥30%)任何级别的TEAE(D-VMP/VMP)分别为中性粒细胞减少(50.6%/52.5%)、血小板减少(50.0%/53.7%)、贫血(32.4%/37.0%)、上呼吸道感染(30.9%/14.1%)和周围感觉神经病变(28.9%/34.5%)。D-VMP组 vs VMP组患者分别有82.9% vs 77.4%发生3/4级TEAE，最常见的(两组发生率均≥15%)3/4级TEAT(D-VMP/VMP)是中性粒细胞减少症（40.2%/39.0%)、血小板减少(34.7%/37.9%)、贫血(18.2%/19.8%)、肺炎(15.6%/4.5%)。3/4级感染率为29.8%/15.0%。
研究结论
ALCYONE的最新分析显示，在不符合移植条件的NDMM患者中，与单独使用VMP相比，将达雷妥尤单抗加入VMP可持续延长OS；中位随访>6年后，两组均首次达到中位OS。与单独使用VMP相比，D-VMP的MRD阴性率提高了4倍，≥12个月持续MRD阴性率提高了5倍。在更长的随访中没有观察到新的安全性问题。该研究研究结果持续支持在不符合移植条件的NDMM患者中使用D-VMP。该研究的进一步随访结果将在会上更新。
4期研究乘风破浪
摘要号751：硼替佐米-美法仑-强的松(VMP) vs.来那度胺-地塞米松(Rd)治疗不符合移植条件MM患者的真实世界研究：随机IV期Real MM试验的最新结果
研究背景
在达雷妥尤单抗用于一线治疗前，VMP和Rd一直是不符合移植条件NDMM患者的标准治疗方式。然而，目前尚无前瞻性随机试验直接比较VMP和Rd。此外，真实世界中不符合移植条件老年患者在临床试验中的代表性不足，这类人群中的安全性和有效性数据很少。
研究目的
该研究进行了一项随机多中心IV期试验(NCT03829371；由意大利医学机构AIFA -独立研究资助)在未经选择的不符合移植条件NDMM真实世界患者中比较两种标准方案(VMP vs Rd)的安全性和疗效。
研究方法
年龄≥65岁或伴合并症的不符合移植条件的NDMM患者按1:1比例随机分组接受：①VMP (42天为1周期，9个周期；V：1.3 mg/m2，第1~4周期的第1、4、8、11、22、25、29、32天，第5~9周期的第 1、8、22、29天；M：9 mg/m2，第1~4天；P：60mg /m2，第1~4天) vs ②持续Rd(28天为1周期；R：25mg，第1~21天；D：40mg，第1、8、15、22天)。患者均签署书面知情同意，无论其体能状态、并发症、肾功能或基线实验室值，都被纳入研究。根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)虚弱评分和经荧光原位杂交的细胞遗传风险对患者进行分层[del(17p)、t(14;16)或t(4;14)阳性为高危]。主要终点是意向治疗(ITT)人群的PFS。关键的次要终点包括缓解率、OS和安全性。
研究结果
数据截止至2022年7月4日，231例患者随机分组接受VMP (n=114)或Rd (n=117)治疗。两组间基线特征平衡：中位年龄为77岁(IQR 73~80)和76岁(IQR 73~79)；49% vs 50%的患者身体虚弱；17% vs 19%患者分别伴高风险细胞遗传学。
中位随访19个月后，VMP vs Rd 组ITT人群的中位PFS为29.6 vs 26.2个月(HR=0.82，95% CI 0.51~1.31，P=0.41)。然而，随时间的推移，HR并不是恒定的：在治疗的第一年间，HR从0.65 (95% CI：0.36~1.19；P=0.16)(提示VMP vs Rd有轻微的获益)达到治疗后的1.37 (95% CI：0.65~2.86；P=0.40)(提示持续Rd治疗有轻微的获益)。
不同细胞遗传风险亚组分析显示，VMP与Rd在PFS方面的比较有显著的疗效修正，高风险组的HR=0.21 (95% CI：0.04~0.99)，而标准风险组的HR=1.24 (95% CI：0.70~2.18)(相互作用P=0.036)。不同年龄或虚弱状态方面没有观察到显著的疗效修正。在ITT人群中，VMP组 vs Rd组的2年OS率分别为89% vs 75% (HR=0.53，95% CI：0.26~1.07；P=0.08)。
图4.PFS和OS结果
未报道安全性问题。VMP组最常见的3-4级AE是血小板减少(15%)和神经病变(7%)，而中性粒细胞减少(23%)、感染(12%)和皮肤毒性(9%)是Rd组观察到的最常见的3-4级AE。VMP组 vs Rd组患者分别有66% vs 59%患者发生≥1次任何药物导致的剂量减少，其中包括VMP组35%患者在第5个周期前转换为每周一次。
研究结论
该研究证实了VMP和Rd治疗老年不符合移植条件NDMM患者的疗效，其中包括约50%的虚弱患者。就PFS而言，VMP和Rd在标准风险患者和所有虚弱亚组中同样有效。然而，高风险患者从VMP治疗中获益更多(HR=0.21)，提示Rd在该亚组中是次优选择。安全数据与既往报道的相一致。值得注意的是，现实生活中只有三分之一的患者能够按照他们的给药计划接受全剂量的VMP或Rd治疗。尽管随访有限，但两组在OS方面的差异可能与来那度胺治疗失败患者的预后较差有关。
重要的是，根据最近的修正，截止至2022年7月，纳入的患者将随机分为达雷妥尤单抗-VMP和达雷妥尤单抗-Rd组。根据患者和疾病特征，未来将对达雷妥尤单抗加入后的结果进行分析，以进一步支持决策和治疗选择。
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