第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会已于11月12日圆满落幕！在【创新药物临床研究数据专场】上，东部战区总医院秦叔逵教授分享了一项由SHR-1310-lll-310研究协作组开展的国际多中心Ⅲ期研究1结果，该研究于今年欧洲内科肿瘤学（ESMO）大会首次亮相，用数据显示：“双艾”方案（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼；C+R）在不可切除或转移性肝细胞癌患者的生存数据可观，有望打破索拉非尼(S)及仑伐替尼的一线标准治疗现有格局，为患者提供又一药物选择。此次，在CSCO年会上，秦教授分享了最新的总人群及中国亚组结果相关数据（图1）。
南京金陵医院肿瘤中心主任医师
南京中医药大学和南京医科大学特聘教授，博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
长期从事肿瘤内科临床和科研工作，擅长消化系统肿瘤（特别是肝胆癌）的诊治和研究。
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO)前任主席和现任常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
北京CSCO基金会前任理事长和现任副监事长
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主委和胃肠间质瘤专委会副主委
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设和继续教育专家委员会主任委员等
多年来，在国内外核心期刊上发表论文共800多篇，其中SCI论文180多篇，包括NEJM, Lancet、JAMA、Science和JCO等著名杂志，主编和参编学术专著110部。获得国家科技进步一等奖和二等奖各1项，省部级科技成果一等奖7项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项；享受国务院特殊津贴。
图1.秦叔逵教授（来自CSCO官网）
既往，晚期肝细胞癌（HCC）的一线标准方案主要为多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）单药治疗，即索拉非尼或仑伐替尼，但疗效仍未突破15个月大关2-4。国内外肿瘤医生为寻找可与索拉非尼相媲美的创新药物付出了诸多努力，但仍没有成果。尽管免疫联合抗血管靶向治疗策略在改善肾细胞癌及子宫内膜癌患者的临床结局方面具有显著优势，但在HCC患者中的疗效尚不明确，且单药免疫治疗疗效极为有限5-8。
于是，多项I/Ⅱ期研究将目光聚焦于靶免联合：在一项I期显示，C+R在晚期HCC患者的抗肿瘤活性具有前景、安全性可控9；RESCUE研究同样显示客观缓解率（ORR；34.3%）、PFS（5.7个月）、OS（20.1个月）数据较好。基于此，Ⅲ期研究得以开展10。
试验设计
入组患者为巴塞罗那分期（BCLC）为B或C期、既往未接受过系统治疗的不可切除的、局部晚期或转移性HCC患者；入组患者共543例，随机分配至卡瑞利珠单抗（200mg,iv,Q2W）联合阿帕替尼(250mg,po,QD)治疗组(272例)或索拉非尼单药（400mg,po,BID）治疗组（271例）。主要终点为PFS、OS；次要终点为ORR；分层因素包括微血管血栓（MVI）或肝外转移（EHS）、地区、基线血清甲胎蛋白（AFP）水平等。
最终有272例患者接受C+R、269例患者接受S。两组患者的基线特征水平较为均衡。在中国亚组人群中，大多数患者BCLC分期为C期，Child-Pugh分级为A（5~6）级，AFP≥400ng/ml者超过1/3,超过70%的患者并发MVI/EHS。超过80%患者为病毒型肝癌；超过50%患者既往接受过局部治疗（图2）。
图2.患者基线特征水平
主要终点分析
对于主要终点分析：在意向治疗人群（ITT）中，C+R组的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，显著高于S组的PFS（3.7个月，P＜0.0001）。中国亚组人群的数据与之一致（图.3）。
在OS方面，ITT人群中，C+R组的中位总生存期（OS）为22.1个月，显著高于S组的中位OS（15.2个月，P＜0.0001）（图.4）。中国亚组人群中的数据类似。基于此，晚期肝细胞癌患者生存期首次突破22个月大关，达到迄今为止临床研究中最长的OS数据。
图3.PFS分析
图4.OS分析
预设亚组分析
ITT人群中预设的PFS及OS亚组分析显示，在考虑到多种分层因素的情况下，总体支持卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗方案（图5）。
图5.预设亚组分析
安全性数据
在肿瘤退缩方面，C+R组基线后靶病灶直径之和最大减少≥30%的可评估患者比例为35.2%,S组为8.9%；C+R组基线后靶病灶直径之和最大减少＜30%的可评估患者比例为37.6%，S组为26.7%。
在肿瘤疗效评估方面，ITT人群中，C+R组确认的中位客观缓解率（ORR）远超S组：25.4%vs.5.9%(P<0.0001)，同时表现出持久的缓解获益：中位缓解持续时间（DoR）分别为14.8%vs.9.2%（C+R组vs.S组）,中位疾病控制率（DCR）分别为78.3%vs.53.9%（C+R组vs.S组）。中国亚组人群数据与之类似。
在安全性方面，两组出现任何级别治疗相关不良事件的比例分别为97.4%（C+R组）和92.6%（S组），显示C+R安全性可控、耐受性良好，并未发现新的安全型信号（图6）。
图6.安全性数据
后续抗肿瘤治疗情况
值得一提的是，S组有48.3%患者接受了后续系统性抗肿瘤治疗，其中39.8%患者接受了后续的靶向治疗、33.5%患者接受了后续的免疫治疗，这些比例在R+C组分别占33.1%、29.8%、14.7%。尽管如此，R+C组仍然表现出更高的缓解率和更长的生存期。
图7.后续抗肿瘤治疗情况
总结
自TKI索拉非尼2007年获批用于肝癌治疗以来，以其为主的一线标准治疗策略未曾被免疫治疗踢馆成功。
本研究是第一个PD-1/PD-L1单抗联合抗血管靶向TKI vs.索拉非尼在一线治疗不可切除或转移性HCC领域取得PFS和OS结果的国际多中心Ⅲ期临床研究，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗取得了迄今为止最长的OS获益。不仅如此，中国亚组人群的数据与全球性数据保持一致。因此，我们可以预测，在不久的将来卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼或可进入HCC一线标准治疗矩阵。
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