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CHOICE-01研究亮相《JCO》，重磅数据唱响肺癌国际舞台,特瑞普利单抗给患者带来全面获益

2022年11月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着免疫治疗的不断发展，驱动基因阴性晚期肺癌患者看到了越来越多的希望，生存获益也在不断更新。日前，CHOICE-01研究更新了最终研究结果，并发表在国际医学权威期刊的《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO，2021年影响因子：50.717）。特瑞普利单抗联合化疗给患者带来了全面获益，CHOICE-01研究还采用了全外显子测序，进一步探索精准治疗之路。【肿瘤资讯】特别邀请到CHOICE-01研究的共同第一作者：湖南省肿瘤医院的邬麟教授和中国医学科学院肿瘤医院的王志杰教授为大家带来CHOICE-01研究的详细解读。

邬麟教授

湖南省肿瘤医院

主任医师，博士生导师

湖南省肿瘤医院胸部内二科主任
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员

肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委

非小细胞肺癌专家委员会委员
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

王志杰

中国医学科学院肿瘤医院

内科主任医师，肿瘤学博士
以第一/通讯作者发表SCI论文30余篇，包括Lancet respiratory medicine、Journal of clinical oncology、JAMA Oncology、PNAS、Cancer research、Clinical cancer research、JTO等杂志。
获国家“万人计划”青年拔尖人才

北京市科技新星
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会青委副主任委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
获得国家科技进步奖二等奖，教育部“高等学校科技进步奖”一等奖等。

精益求精，终成硕果 | 持续探索预测生物标志物，CHOICE-01研究闪耀国际舞台

邬麟教授：目前肺癌的发病率在全球排名第二、国内排名第一，而死亡率在无论是在全球还是国内均位列榜首，是目前严重威胁人类健康的重大疾病。近年来，免疫检查点抑制剂的出现给驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗带来了一阵新风。大规模的临床试验数据已经支持PD-1和PD-L1单抗联合化疗作为驱动基因阴性晚期NSCLC的标准一线治疗手段。然而NSCLC治疗仍需要进一步精准化发展，能够筛选获益人群的预测生物标志物仍在探索当中。
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图1. CHOICE-01研究亮相JCO

在这个背景下，CHOICE-01研究应运而生。它是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，也是首个纳入了NSCLC全人群患者的PD-1单抗大型临床研究，旨在评估特瑞普利单抗+化疗对比安慰剂+化疗一线治疗无EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者的有效性和安全性。其中一个亮点是，CHOICE-01研究对所有患者采用了全外显子测序（WES）,有助于更加精准地找到一些治疗优势的人群。近期CHOICE-01研究在JCO杂志正式发表，开创了领域内治疗新思路，也意味着中国研究、中国药物再次闪耀国际舞台。

连战皆捷，望其项背 |患者OS显著改善，特瑞普利单抗长生存优势一骑绝尘

王志杰教授：在之前的中期分析中，CHOICE-01研究已经取得了非常不错的成绩，因此CHOICE-01的最终研究结果也很令人期待。首先从最终数据来看，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者的主要终点中位无进展生存期（ｍPFS）得到显著延长。特瑞普利单抗联合组和单纯化疗组的意向治疗分析（ITT）人群最终PFS分别是8.4个月和5.6个月，HR = 0.49（95% CI: 0.39-0.61），P＜0.0001，疾病进展或死亡风险显著降低51%。

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图2. 特瑞普利单抗组vs安慰剂组PFS

ITT人群OS中期分析显示特瑞普利单抗联合化疗组的OS显著更优，两组分别是不可评估（NE）vs 17.1个月，HR = 0.69（95% CI: 0.53-0.92），P=0.0099，死亡风险降低31%。研究允许交叉，在对照组患者交叉至特瑞普利单抗治疗比例高达65.4%情况下，特瑞普利单抗联合化疗组依旧具有OS改善，证实了特瑞普利单抗的长生存优势。

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图3. 特瑞普利单抗组vs安慰剂组OS

从客观有效率（ORR）和中位缓解持续时间（DoR）来看，与对照组相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗的ORR绝对值提高近20%，DoR延长2倍，而且均有显著的统计学的差异。在快速缓解方面来看，特瑞普利单抗联合化疗能够使患者得到快速缩瘤效果，降低患者的肿瘤负荷，提高患者的生活质量。

从安全性的角度来看，到目前为止没有观察到新的安全信号，无论是特瑞普利单抗联合化疗还是单纯的化疗，其实两者的≥3级的不良事件发生率是非常接近的。CHOICE-01研究告诉我们，特瑞普利单抗联合化疗已经达到了主要研究终点，无论是在短期的PFS当中还是长期的OS当中，特瑞普利单抗联合化疗都是有显著获益的结果，而且安全性是可控的。

多点突破全面开花 | 亚组分析均有阳性结果，特瑞普利单抗带来全面获益

邬麟教授：我们看到在CHOICE-01研究中做了一些亚组分析，进一步探索了特瑞普利单抗联合化疗的获益人群。首先是免疫治疗比较关注的PD-L1表达情况：CHOICE-01研究显示无论PD-L1表达情况如何，特瑞普利单抗联合化疗都有PFS获益。PD-L1阳性患者中，两组中位PFS分别是8.9个月和6.4个月，HR =0.52（95%CI 0.39-0.69）；PD-L1阴性人群中，两组中位PFS分别是8.3个月和5.5个月，HR= 0.49（95%CI 0.34-0.71）。

另外在病理学的分层当中，我们可以看到非鳞癌患者特瑞普利单抗联合化疗组的PFS达到9.7个月，对比安慰剂联合化疗延长了4.2个月，HR是0.48，同时总生存也是获益的，HR也达到了0.48。无论是在降低疾病的进展风险和死亡风险，我们看到在非鳞癌当中都是达到52%，也就意味着在非鳞癌当中其实这种获益可能会更加明显。

开拓引领聚力前行 | 通过WES更高深度测序，CHOICE-01研究引领精准治疗

王志杰教授：对于化疗联用PD-1单抗这种治疗方式，除了疗效以外，筛选获益人群也是我们尤为关注的，这也是精准治疗理念的一个体现。CHOICE-01研究中并没有采取常用的panel检测，而是针对生物标记物采用了全外显子测序（WES）。与panel检测相比，WES可以做到更高深度测序，可以提供更广泛的基因组层面的变异信息，因此具有更高的临床指导价值。除了能够指导我们常规用药和预后之外，还能够通过肿瘤突变负荷（TMB）的检测，包括新生抗原的检测来指导免疫治疗。CHOICE-01研究设计的初衷其实就是希望能够在更精准的层面筛选出免疫治疗的优势人群，通过WES我们将临床数据和分子遗传学的信息进行很好的整合，可以深入地帮助研究者去分析免疫联合治疗的预测因素，为临床实践提供更加精准的方向。

WES也不负众望，确实做到了更精准的筛选。在最终研究的结果当中我们看到了高TMB的患者在特瑞普利单抗联合化疗的PFS显著延长。通路富集分析显示FA-PI3K-Akt 信号通路突变和特瑞普利单抗联合治疗组更佳的PFS和OS相关。除此之外，我们还通过WES发现了其他比较有意思的点，包括介导免疫微环境的白细胞介素7信号通路基因突变、SWI/SNF通路基因突变和更佳的PFS相关。因此CHOICE-01研究为NSCLC基因信息库提供了非常宝贵的资源，为新的治疗靶点研发和耐药机制探讨奠定了基础。这一举措在目前精准治疗的时代背景下更有意义，CHOICE-01研究正在开辟和引领着中国非小细胞肺癌精准治疗之路。

图4.高TMB的患者特瑞普利单抗联合化疗的PFS显著延长

图5. 通路富集分析：A-PI3K-Akt 信号通路突变和特瑞普利单抗联合治疗组更佳的PFS和OS相关

研究者寄语

希望通过CHOICE-01研究的成功结果，指导我们中国晚期NSCLC患者进一步从特瑞普利单抗联合化疗中获益，为中国晚期NSCLC患者提供更好的治疗选择，也希望未来更多中国原创性的研究能够登上世界舞台。

责任编辑：肿瘤资讯-Cheron
排版编辑：肿瘤资讯-T Z