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【2022CSCO】张小田教授：精准时代下，ctDNA在胃癌中的诊疗与突破

2022年11月17日

编译：Pearl

来源：肿瘤资讯

由中国临床肿瘤学会（CSCO）、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会主办的“第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会”已于2022年11月5日~12日顺利举行。在本次CSCO胃癌专委会专场会议上，北京大学肿瘤医院张小田教授讲解了在精准诊断和精准决策下，循环肿瘤DNA（ctDNA）在胃癌中的诊疗现状、应用瓶颈和未来发展方向。

张小田

教授，主任医师，博士生导师

北京大学肿瘤医院副院长
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师，教授，博士生导师
中国临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会秘书长
北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会主任委员

消化系统肿瘤进入精准治疗时代后，对异质性较强的胃癌而言，仅通过组织学手段难以实现克服肿瘤异质性的动态监测。面对体内不同转移器官、转移病灶所带来的异质性，液体活检的价值日益凸显，既能很好地克服肿瘤时空异质性，重复检测方便，又可实现微创。其中，ctDNA应用场景最为丰富，即通过二代测序（NGS）或微滴式数字聚合酶链式反应（ddPCR）等检测方法，用于肿瘤早期风险分层、进展期和晚期疾病诊断、预后判断，疗效预测及监测复发等。

局部进展期胃癌中ctDNA的应用与进展

ctDNA在新辅助治疗中的疗效评估

对于局部进展期胃癌新辅助治疗疗效的评价，如特殊亚型微卫星高度不稳定（MSI-H）或人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性胃癌，组织学检测无疑是判断围手术期治疗的最佳手段，而外周血ctDNA检测是重要的替代性补充。这一临床证据有见于国际多中心III期CRITICS研究[1]，其入组的可进行分析的患者中，24位接受辅助化疗的胃癌患者进行组织免疫组化（IHC）/荧光原位杂交（FISH）、组织NGS和血液NGS的HER2检测，三种检测均一致比例为54%。这表明ctDNA可反映新辅助治疗的疗效，为临床进行微小残留病灶（MRD）研究提供重要参考数据。

ctDNA可作为胃癌独立预后因子

临床可见基线癌胚抗原（CEA）和糖类抗原CA199水平与患者的OS相关，二者数值越高，肿瘤患者预后越差。对于胃癌患者中ctDNA与临床肿瘤标志物监测的价值，CEA和CA199均处于正常值范围内的患者中，33%患者的ctDNA呈阳性；而ctDNA阴性的患者中，仅13%患者的肿瘤标志物为阳性[2]。因此，未来临床或可通过有效肿瘤标志物cutoff值的设定，将二者共同作为胃癌的独立预后因子。

CEA和CA199属于独立预后因子

此外，另一项单臂pilot-study研究[3]也对ctDNA在胃食管癌中预后或疾病进展/复发的价值进行探索性分析。结合该研究的临床数据，结果表明ctDNA的状态和胃癌复发呈显著相关。这表明，新辅助放化疗后、术后ctNA的状态与胃癌的复发显著相关。

ctDNA在胃癌复发生存中的预测价值

ctDNA在辅助治疗中的疗效评估

ctDNA可有效预测胃食管癌患者的疾病复发

鉴于ctDNA对于胃癌术后复发的预测价值，一项入组I~III期胃食管癌患者的研究显示[4]，术后ctDNA阳性患者的复发风险较术后ctDNA阴性患者提高了9倍，其中III期胃食管癌患者术后16周内ctDNA的检出率约为25%。此外，研究结果还可见，相比传统的影像学，ctDNA可提早~6个月发现疾病复发。这表明tumor inform方式检测出的ctDNA阳性结果，远长于影像学对于预防复发的监测时间。而对于已监测到疾病的复发情况，临床是否进行提早干预，未来仍需深入探讨。
此外，有研究显示，术后、辅助治疗后ctDNA阳性患者复发风险高，分别达18.4%和22%[5]。此类术后高复发风险患者，术后多次检测ctDNA为阴性，目前临床认为其已实现了疾病治愈；而ctDNA阳性的患者，由于相对预后差，则需进行更积极的治疗。

术后、辅助治疗后ctDNA阳性患者复发风险高

免疫治疗在改善ctDNA+MSI-H肿瘤术后治疗中的价值

对于ctDNA检测结果能否指导临床治疗策略，一项研究探索免疫治疗在改善ctDNA阳性MSI-H肿瘤术后治疗中的价值。结果显示，MSI-H肿瘤患者中，相比ctDNA阴性，ctDNA阳性患者术后无病生存期（DFS）更差。未来，期待通过ctDNA技术精准指导肿瘤患者的辅助治疗，超前干预，实现疾病治愈。

晚期转移性胃癌中ctDNA的应用与进展

ctDNA在晚期胃癌中的应用价值——预后预测及疗效监测

基于既往临床数据，相关研究还发现一些相关基因的突变状态或发生变异可能与免疫治疗或不良事件相关。KEYNOTE-811研究显示[7]，免疫联合抗HER2在HER2阳性晚期胃癌中的总体客观缓解率（ORR）为45.9%，疾病控制率达75.7%。相比化疗组，去化疗组倾向于ORR更低，中位PFS更短。分析发现，HER2扩增、POLE变异显著富集在最佳疗效评估为部分缓解（PR）/完全缓解（CR）患者组；“免疫相关负向基因集”变异显著富集在疾病稳定（SD）/疾病进展（PD）患者组。相比POLE野生型，ctDNA POLE有害变异患者ORR更高；相比HER2不扩增患者，ctDNA HER2扩增患者ORR更高。因此，ctDNA“免疫相关负向基因集”变异属于“免疫+抗HER2联合治疗”独立预测因素。

ctDNA助力预测“免疫+抗HER2联合治疗”结果

ctDNA动态监测助力HER2阳性胃癌的“全程管理”

基于“免疫+抗HER2联合治疗”的成功，临床III期PANGEN研究基于分子标志物匹配精准治疗分组，对所有样本不同时间点分别进行生物标志物分析。研究发现，35%胃癌患者原发灶和转移灶分子变异图谱不一致，包括表皮生长因子受体（EGFR）、MET扩增。对28例转移性胃食管结核部腺癌患者原发灶、转移灶以ctDNA检测，结果显示，36%的患者原发灶和转移灶基因组存在显著的差异；以血液游离DNA（cfDNA）检测，85%患者的转移灶和cfDNA结果一致，这提示基于转移灶或cfDNA测序更具有效的指导意义，也进一步表明ctDNA可有效反映转移灶的基因组特征。

ctDNA可有效反映转移灶的基因组特征

此外，我国中山大学肿瘤医院徐瑞华教授牵头的研究指出，ctDNA HER2拷贝数变化可反映HER2治疗疗效，即治疗过程中会出现ctDNA HER2拷贝数明显降低，这表明治疗有效；如果再次升高，预示疾病可能出现进展。通过对两个试验组的探索性研究，结果显示，治疗中ctDNA清零与胃癌患者延长的PFS、OS显著相关。因此ctDNA的动态监测，为HER2阳性胃癌患者的有效管理起到推波助澜之效，为患者争取更多治疗时机，助力生存改善。

ctDNA在胃癌临床应用中的现状与未来

尽管ctDNA在胃癌领域的诊断、预后判断及疗效监测等方面发挥着重大作用，但从当前临床研究结果可见，ctDNA并非适用于全部人群，其在局部进展期及早期胃癌的临床证据仍不充分；其次，就ctDNA的检测手段来看，目前尚缺乏统一标准，ctDNA的判断存在一定障碍；再者，不同的基因检测平台，暂时无法互相充分共享数据，难以建立统一的数据库。未来希望也将ctDNA的检测纳入临床工作流程当中，进一步可克服检测瓶颈，同时也希望随着检测技术的进步，联合其他新的检测手段可改进ctDNA的在胃癌中的检测现状，更好服务于肿瘤患者。

参考文献

1. Cats A, et al. Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol.2018 May;19(5):616-628.
2. Slagter AE, et al. Prognostic value of tumor markers and ctDNA in patients with resectable gastric cancer receiving perioperative treatment: results from the CRITICS trial. Gastric Cancer.2022 Mar;25(2):401-410.
3. Wo JY, et al. Clin Cancer Res. Results and Molecular Correlates from a Pilot Study of Neoadjuvant Induction FOLFIRINOX Followed by Chemoradiation and Surgery for Gastroesophageal Adenocarcinomas. 2021, Dec 1; 27(23): 6343-6353.
4. Annals of Oncology. 2021,32(suppl_5):s1040-s1075. 708 #1415P.
5. 徐瑞华, 等. 2021 CSCO临床指南：胃癌的诊断和治疗.
6. Zhang C, et al. Clinical implications of plasma ctDNA features and dynamics in gastric cancer treated with HER2-targeted therapies. Clin Transl Med. 2020 Dec;10(8):e254.
7. Janjigian Y, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021 Dec;600(7890):722-730.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Morri