首页 > 文章详情

精准施策，ESMO大会MSI/MSS型结直肠癌治疗各显神通

2022年11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会已圆满落幕，又一次为人类肿瘤事业稳筑高台。大会中结直肠癌（CRC）治疗迎来众多新进展。为进一步聚焦消化道肿瘤诊治，把握学术发展动向，提高我国结直肠癌诊治规范化，本期特别邀请到中山大学附属第六医院邓艳红教授解读ESMO结直肠癌免疫治疗新进展，共享结直肠癌学术盛宴。现将分享内容总结如下，供读者学习交流。

邓艳红

主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师

国家药物临床试验数据核查专家，
中山大学附属第六医院院长助理，肿瘤中心主任

临床研究中心和药物临床试验机构（GCP）主任

留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心
中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤学分会常委
广东省抗癌协会肿瘤靶向与个体化治疗分会常委
广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员
主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，并在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology等高水平学术期刊发表论文60余篇，其中第一作者或通信作者30余篇。主持多项国家重点研发计划（子课题）、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等。获得国家“万人计划”青年拔尖人才，广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，2016年国家科技进步二等奖（第五），2018年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等。

dMMR/MSI肠癌免疫治疗效果佳，术前新辅助治疗再出发

邓艳红教授提到，NICHE-1研究的既往数据显示，免疫检查点抑制剂（ICI）用于非转移性错配修复基因缺陷（dMMR）型CRC患者有效，病理缓解率高达100%，病理完全缓解（pCR）率达60%。但是，NICHE-1研究近一半患者处于疾病早期，且样本量有限；因此，NICHE-2研究应运而生。NICHE-2的研究设计秉承了NICHE-1研究，第一周期使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗，第二周期使用纳武利尤单抗，然后接受手术治疗。研究中高危III期患者比例高达74%，主要终点是安全性和可行性。研究结果显示，首剂给药至手术中位时间为5.4周，未出现新的安全性信号，98%患者接受及时的手术治疗，符合主要终点安全性标准。仅4周ICI治疗，dMMR型CRC患者就已达到95%的主要病理缓解（MPR），pCR率也高达67%，预计2023年可取得3年无病生存数据。结合其他同类的研究进行分析，目前的循证医学足以支持dMMR型CRC患者术前接受新辅助免疫治疗。免疫药物在二线治疗中也有新的数据公布。SAMCO-PRODIGE 54研究评估了抗PD-L1单抗 vs 标准化疗±靶向治疗二线治疗dMMR/MSI型转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效和安全性。研究结果显示，两组在有效率方面没有明显差异，包括完全缓解率（6.5% vs 5%）、部分缓解（PR）率（23% vs 21.3%）、客观缓解率（ORR）（29.5% vs 26.3%）、疾病控制率（DCR）（70.5% vs 77.3%）等；与KEYNOTE-177研究类似，该研究无进展生存期（PFS）数据的KM曲线在7.3个月时交叉，提示可能存在原发免疫耐药。尽管有效率相似，但是抗PD-L1单抗一旦起效，持续有效时间明显长于对照组，且免疫治疗组安全性更高。该研究提示，dMMR/MSI型mCRC患者应尽早接受免疫治疗。

pMMR/MSS肠癌治疗策略寻新方，瑞戈非尼联合免疫成良好搭档

邓艳红教授介绍到，错配基因修复正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）型mCRC通常被认为是典型的”冷”肿瘤，免疫单药治疗常常无效，联合治疗可能疗效更佳。目前在pMMR/MSS型mCRC中用于克服免疫耐药和增强免疫应答的联合方法包括：免疫联合化疗、放疗、靶向治疗，以及免疫双药治疗。
日本REGONIVO研究引起了全球的高度关注，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗mCRC，中位PFS接近8个月，1年OS率达到了68%，MSS型ORR为33.3%。虽然后续中国REGOTORI研究没有取得同水平疗效，但仍然获得了15.2%的ORR，中位OS为15.5个月。尽管现阶段仍然缺乏大型的临床随机对照研究数据，但是我们步履不停，相信有不少中心都已经在尝试三线瑞戈非尼联合免疫治疗并取得了不错的疗效。
瑞戈非尼联合双免治疗的探索性研究也是今年ESMO大会上一个非常重要的研究。联合双免治疗时，瑞戈非尼剂量仍然为80mg每日一次。RECIST v1.1标准评估的研究结果显示，总人群的ORR 31%，DCR达65.5%；PFS方面，总人群的PFS为4个月，无肝转移患者PFS为5个月；OS方面，总人群的中位OS达19.6个月，无肝转移患者中位OS超过20个月。瑞戈非尼联合双免治疗pMMR/MSS难治性mCRC的疗效令人期待。另一项研究显示，呋喹替尼联合免疫治疗pMMR/MSS难治性mCRC患者的中位OS为13.3个月。
邓艳红教授强调，全球范围内有多项TKI联合免疫治疗难治性晚期CRC的研究尝试，瑞戈非尼联合免疫的长OS似乎无法在其他TKI联合免疫研究中复现。一方面，瑞戈非尼可改变免疫浸润，显著减少瘤内Treg细胞、增加CD8+T细胞浸润，调整肿瘤免疫微环境，使冷肿瘤变为热肿瘤；另一方面，瑞戈非尼多靶点作用，阻断VEGFR-1/2/3、EGFR、PDGFR、FGFR、RAF、TIE-2多条通路，全面强化抗血管，使血管正常化，进一步改善了免疫抑制微环境。此外，瑞戈非尼独特抑制CSF1R及p38MAPK通路，解除M2型肿瘤巨噬细胞免疫抑制；作用于RET-Src轴和BRAF，抑制MAPK和JAK1/2-STAT1，进而减弱IFNγ诱导的PD-L1和IDO1表达，增强了抗肿瘤免疫作用。因此，瑞戈非尼成为联合免疫治疗pMMR/MSS型mCRC患者的良好搭档。
pMMR/MSS型肠癌中也有很多免疫联合化疗的探索性研究。NIVACOR研究评估了纳武利尤单抗联合FOLFOXIRI/贝伐珠单抗一线治疗无论MSI状态的RAS/BRAF突变型mCRC患者的疗效。研究共入组73例患者，结果显示ITT人群的ORR为76.7%，DCR为97.3%，达到了研究的主要终点。未来此类型研究还是应该剔除MSI患者，单独评价免疫联合化疗方案在MSS型mCRC患者中的疗效更为合理。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上袁瑛教授团队也分享了一项化疗联合靶免治疗RAS突变MSS型mCRC患者的II期临床研究。研究使用的治疗方案为信迪利单抗联合CAPEOX和贝伐珠单抗，ORR达84%，DCR达100%。为进一步评估该方案的疗效，一项III期随机多中心试验目前正在开展中。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-HK