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【2022 ASH抢先看】首次报告BCL-2抑制剂Lisaftoclax治疗R/R CLL/SLL的全球2期数据

2022年11月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

12月10~13日，第64届ASH即将以线上结合线下的形式召开。本次会议将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。【肿瘤资讯】的小编，将陆续选取其中重磅研究与大家分享。Lisaftoclax（APG-2575）是一种特异性BCL-2抑制剂，对治疗后出现del（17p）和进展性疾病（PD）的复发、难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (R/R CLL/SLL) 患者有效。本次ASH大会也将首次公布Lisaftoclax (APG-2575) 单药治疗或与 acalabrutinib 或利妥昔单抗联合治疗R/R CLL/SLL患者的安全性和活性的2期全球研究初始数据。在ASH目前公布的摘要中，看到了该研究ORR和相关安全性数据，期待有更多亮眼的结果，在大会现场汇报中公布。

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Lisaftoclax (APG-2575) 单药治疗或与 acalabrutinib 或利妥昔单抗联合治疗R/R CLL/SLL患者的安全性和活性的2期全球研究初始数据

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研究背景

Lisaftoclax 是一种特异性 BCL-2 抑制剂，在 R/R CLL/SLL 患者中有效，包括携带 del(17p) 且在布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi) 治疗后疾病进展 (PD) 的患者。这是 lisaftoclax 联合 acalabrutinib 或利妥昔单抗治疗 CLL/SLL 患者的首次报告。该研究注册号： (NCT04215809)。

研究方法

R/R CLL/SLL 患者每日单药口服lisaftoclax（400、600和800 mg）或联合连续的acalabrutinib 或利妥昔单抗治疗6个周期，28天为一个周期。主要目的是确定推荐的2 期剂量 (RP2D)、安全性和疗效，包括lisaftoclax单药和联合 acalabrutinib 或利妥昔单抗的总缓解率 (ORR)。患者在4~6天内每日递增剂量，并监测肿瘤溶解综合征 (TLS)，具体如下：第1天 D1 20 mg；D2 50 mg；D3 100 mg；D4 200 mg；和D5 400 mg。剂量递增后，第1周期第1天（C1D1）给予lisaftoclax目标剂量400、600或800 mg。在 C1D8 加用 acalabrutinib 或利妥昔单抗之前，联合治疗组的患者完成了爬坡以及以目标剂量额外7天的lisaftoclax导入期，然后接受治疗，直至观察到 PD 或不可接受的毒性。

研究结果

患者基线：

截至2022年07月04日，本研究共入组了141例患者。中位（范围）年龄为62(18~80) 岁；98例 (70%) 为男性；125例 (89%)ECOG 评分为0~1分，15例 (11%) 为2分。既往治疗的中位数为2(1~15)。17例 (12%) 患者在BTKi(n=15) 和/或维奈克拉 (n=3) 治疗后发生进展。在94例 (67%) 患者中观察到β-2微球蛋白水平>3.5 mg/L，在51例 (36%) 患者中观察到淋巴结病≥5 cm。在联合治疗组 (n=95) 中，TP53突变或 del(17p) 见于39例 (41%) 患者，del(11q) 见于27例 (28%) 患者，未突变 IGHV 见于36例 (38%) 患者，突变 IGHV 见于14例 (15%) 患者，47%未知。Lisaftoclax 的中位暴露量为10.0 (0~30) 个周期，包括 lisaftoclax 单药治疗组的16.5个周期和利妥昔单抗组的9.0 (1~15) 个周期和 acalabrutinib 联合治疗组的7.0 (0~18) 个周期。3例 (2%) 巨块型患者符合 Cairo-Bishop 和 Howard TLS 标准。

安全性：

临床 TLS 涉及1例患者在首次 600 mg 给药后出现无尿，1例患者在第二次 600 mg 给药后出现1级肌酐升高；但两例患者均完全恢复。共有6例伴巨块的患者出现一过性磷酸盐水平>3 mmol/L和/或 AST 水平>150 U/L，伴淋巴细胞计数快速下降。到C1D8 时，当 acalabrutinib 或利妥昔单抗添加至lisaftoclax时，联合治疗未观察到TLS。

所有治疗组中常见 (>5%) 的任何级别 AE 为：中性粒细胞减少症（30%[26%，3/4级]）；COVID-19感染 (26%)；贫血（24%[12%，3/4级]）、腹泻 (20%)；血小板减少症（17%[5%，3/4级]）、高尿酸血症或发热（各9%）；恶心、头痛或疲乏（各8%）；AST水平升高 (7%)；高磷血症 (6%)；和肌酐升高 (6%)。≥3级血细胞减少症首次发生于剂量递增期间或C1期间，C2后罕见 (n=3[2%])。在13%的患者中，≥3级中性粒细胞减少可通过生长因子支持进行管理。

无因lisaftoclax单药或与其他药物联合而停药。19例患者 (13%) 因 PD 而停药，其中18例在单药治疗组；4例 (3%) 患者撤回知情同意；2例 (1.4%) 发生第二原发恶性肿瘤；2例 (1.4%) 发生感染；10例 (7%) 死亡—8例死于 COVID-19 感染，1例死于多器官衰竭，1例死因不明，均与治疗无关。

未观察到剂量限制性毒性。将lisaftoclax 600 mg QD 确定为联合治疗RP2D。在两个联合治疗组中均未观察到药物相互作用。56%的患者在每日递增结束时淋巴细胞绝对计数快速恢复正常，58%在 C1 结束时恢复正常，65%在 C2 结束时恢复正常。

疗效：

单药治疗组共获得43例 (65%)ORR（根据2018年 iwCLL 标准），联合acalabrutinib和利妥昔单抗组分别为53例 (98%) 和23例 (87%)ORR。目前仍正在收集完全缓解率（CR）和未检测到微小残留病（U-MRD）数据。

研究结论

该研究确定了lisaftoclax 的 RP2D 为每日600 mg。以每日剂量递增开始治疗时，lisaftoclax单药或联合 acalabrutinib 或利妥昔单抗具有可管理的安全性特征，在treatment-naïve或 R/R CLL/SLL 患者中有效。

参考文献

Matthew S. Davids, MD, Asher Chanan-Khan, MD, et al. Lisaftoclax (APG-2575) Safety and Activity As Monotherapy or Combined with Acalabrutinib or Rituximab in Patients (pts) with Treatment-Naïve, Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL): Initial Data from a Phase 2 Global Study.

https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper160386.html

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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首次报告抑制剂治疗全球数据