作为全球第七大常见癌症和第六大癌症死亡原因，食管癌有两种组织学亚型，即食管鳞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC），具有不同的流行病学特征、遗传特征和临床结局。其中，亚洲人群ESCC发病率最高，且基因组分析进一步确定，亚洲和高加索人群之间ESCC存在分子差异。因此，针对性地了解亚洲ESCC的可用治疗方案和相关结果十分必要。
但目前在全球范围内，在晚期ESCC的化疗方案选择上，西方国家偏好铂类联合氟尿嘧啶类（5-FU/卡培他滨），但亚洲尤其是东亚地区更偏好紫杉烷类联合铂类。整体上，东亚晚期ESCC最佳一线化疗方案尚未达成共识。而近期解放军总医院第一医学中心肿瘤中心主任徐建明教授以第一作者身份于Expert Review of Anticancer Therapy发文，阐述了亚洲晚期ESCC一线治疗化疗方案的疗效和安全性，有望回答这一悬而未决的临床难题。本期，我们特别对话徐建明教授，请他解析在中国临床实践中，何为晚期ESCC化疗的最佳临床选择？未来临床研究设计如何考量？
专家简介
解放军总医院第一医学中心肿瘤中心主任
中国抗癌协会大数据与真实世界专业委员会副主任委员
中国研究型医院 肿瘤学专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员
Q1. 近期，您以第一作者身份在Expert Review of Anticancer Therapy发表了一项关于亚洲晚期食管鳞癌一线治疗化疗方案疗效和安全性的系统评价[1]。请您谈谈，这项系统评价的临床背景和想要解决的临床实际问题？
徐建明教授：亚洲人群与欧美高加索人群在食管鳞癌和食管腺癌的比例上存在较大差别。西方国家主要以食管腺癌（EAC）为主，中国乃至亚洲国家特别是东亚以食管鳞癌（ESCC）为主，据统计2018年ESCC病例占全球80%，东亚人群这一占比甚至近90%。由于病理学分型不同，两者在食管癌的化疗方案选择上也存在较大差异。即使同为ESCC，2017年发表于Nature Reviews Disease Primers的文章也阐述了亚洲和高加索人群在分子特征的较大差异[2-3]。
并且随着免疫治疗引入ESCC一线治疗，哪种化疗方案应作为骨干药物也亟待解决，但在诸多三期研究中，东西方的差异明显。因此我们认为，很有必要做一个基本分析去探索对于ESCC，哪种化疗方案更为有效、安全。而这对于未来确定何种化疗方案与免疫治疗药物联合也有极大帮助。
同时，从近期发表的多项Ⅲ期临床研究中，我们可以看到，无论是KEYNOTE-590和CHECKMATE-648，在一线联合化疗的探索中，西方国家偏好氟尿嘧啶类联合顺铂；反观中国的四项研究，ESCORT-1st、JUPITER-06和ORIENT-15多倾向选择铂类联合紫杉烷类药物，在国际多中心研究RATIONALE-306中，FDA坚持用西方习惯的化疗方案，故针对ESCC，不仅采用了铂类+紫杉醇，也可以选用铂类+氟尿嘧啶类[4-9]。
结合以上背景，可以看出，选择不同的化疗方案作为骨干药物，可能会对研究结果产生不同影响。因此，为了解决东亚晚期ESCC患者当前未满足的医疗需求，指导在真实世界临床实践和研究设计中ESCC最优一线化疗方案的循证决策，我们开展了这项系统评价。
Q2. 基于对一线治疗化疗方案的综合分析，亚洲晚期ESCC患者化疗方案的选择有何特点，这项系统评价最后得到了哪些结论和共识？
徐建明教授：我们使用PubMed、Embase和Cochrane进行文献检索，主要纳入标准包括：≥18岁的转移性/局部晚期不可切除ESCC东亚患者；一线化疗；报告总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总缓解率和/或安全性；随机对照试验、非随机对照试验，和前瞻性或回顾性比较研究等。最终系统评价中纳入了39项研究，其中非随机研究33项，占85%；样本量小于100例东亚患者的有31项，占79%；患者中位年龄在52~66岁之间，主要为男性。
首先，结果显示，ESCC一线治疗时，两药化疗更为常见，仅少部分会使用三药化疗。两药方案中，铂类+紫杉烷类方案应用最多，反映了东亚临床实践中的治疗偏好，尤其是中国的临床实践。铂类+氟尿嘧啶方案第二多，也是晚期ESCC的标准一线治疗方法；此外，部分研究使用三药化疗如铂类+氟尿嘧啶类+紫杉烷类等。实际上，无论东西方，铂类、氟尿嘧啶和紫杉烷类是食管癌治疗中最为常见的三类化疗药物。当然，考虑到患者耐受性，国内有些医院会使用氟尿嘧啶类联合紫杉烷类。但总体上，无论是铂类联合氟尿嘧啶类，还是铂类联合紫杉烷类，或氟尿嘧啶类联合紫杉烷类，都具有协同作用的理论基础。
第二点，临床使用中，临床医生会考虑方案使用的方便性。紫杉烷类和铂类的输注能在一天内的几个小时完成；而两周方案的5-FU需要持续静脉输注36个小时，而三周方案的则要72个小时，同时，由于晚期食管癌患者可能存在原发灶较大引起的吞咽困难、食管狭窄或者食管瘘等情况，在一个方案中并不能完全选择口服的氟尿嘧啶类。
整体上，研究结果支持铂类+紫杉烷类、铂类+氟尿嘧啶类化疗方案在亚洲晚期ESCC患者的一线治疗的疗效。并且从近期疗效看，紫杉烷类+铂类较氟尿嘧啶联合铂类更优，在ORR和PFS、OS方面更具优势。且与双联方案相比，三联方案虽然改善了ORR但似乎未转化成PFS和OS的获益。我们认为，这可能与由于不良事件的发生率增加相关。
总言之，这篇系统评价的结果坚定了我们临床决策的决心，即如果选择两药联合，紫杉烷类联合铂类是不错的选择，当然也不排斥氟尿嘧啶类联合铂类，而三药方案可能不是最好的治疗方案。
Q3. 结合您在临床实践中对上述化疗方案的体会，您认为该研究结果对于亚洲食管鳞癌的临床实践可能产生哪些影响，提示未来的努力方向是？
徐建明教授：基于这个分析，我们发现，亚洲尤其是东亚地区，更偏好使用铂类+紫杉烷类，该方案文献检索出现的频次较多，同时客观缓解率也较高，不过在安全性角度则与铂类+氟尿嘧啶类相似。同时也提示，三药化疗不会成为主流方案。
同时，在KEYNOTE-590和CHECKMATE-648研究中，西方更倾向选择顺铂+氟尿嘧啶类联合免疫检查点抑制剂[3-4]，而中国临床医生更喜欢用已经习惯的化疗方案，即用紫杉烷类联合顺铂与免疫检查点抑制剂[5-8]。未来我们期待看到两个不同的化疗方案联合PD-1/PD-L1时，会不会带来ORR和PFS、OS的差别。
并且，近些年来临床医生越来越关注不同化疗药物对于肿瘤微环境的改变，研究也进一步发现不同化疗药物对免疫微环境机制上的改变存在差异。如前期我们看到，无论是在食管鳞癌还是在胃癌，顺铂在诱导免疫原性细胞凋亡上似乎不如奥沙利铂，而奥沙利铂相关的临床前证据十分充足，顺铂则没那么充分。同样的，由于可以通过DC细胞激活T细胞，紫杉烷类也多被认为是改变免疫微环境较为理想的药物[9-12]。由此，紫杉烷类联合铂类药物，可能比氟尿嘧啶联合铂类再配合免疫检查点上更有优势。这一结果与我个人的临床研究体会一致。
个人认为，该系统分析的结果无论对于中国的临床医生，还是研究的PI来说，都是具有启发性的。无论是在ESCC的临床研究的方案选择上，还是未来对病人的用药策略上，都将更加明朗。
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审批编号：MI-PD1-3686-CN
过期日期：2023-11-8
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