一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月10~13日，第64届ASH即将在路易斯安那州南部的港口城市新奥尔良以线上结合线下的形式召开。本次会议将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果，这其中，也包含了来自中国血液学领域的最强音，【肿瘤资讯】的小编特此整理，与您抢先共享ASH会议上的中国好声音。今天给大家带来的是，中国医学科学院血液病医院参与的多项研究（上篇）。
【ORAL 255】双靶点 CD22/CD19 CAR-T 的结构优化及其抗肿瘤作用
研究内容简介：
为了研究 CD19/CD22 CAR 对 CD19 和/或 CD22 阳性细胞的影响，研究者通过 CRISPR-Cas9 技术构建了CD19KO（CD19敲除）或CD22KO（CD22敲除）Namalwa细胞系。当与Namalwa、Namalwa-CD19KO和 Namalwa-CD22KO 细胞共培养时，与 CD19 CAR-T 或 CD22 CAR-T 只能杀伤其相应的靶阳性细胞相比，Tan22-19 CAR-T和Loop22×19 CAR-T对 CD19 和/或 CD22 阳性细胞具有明显的细胞毒性，表明具有双靶向疗效。
为进一步探索 Tan22-19 CAR-T 和Loop 22×19 CAR-T在持续暴露于抗原下的差异，开展了再激发实验。结果表明Loop22×19 CAR-T可能具有更持久的功能。
最终选择Loop22×19 CAR-T对其临床治疗效果进行评价。令人鼓舞的是，6例 (100%)复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (R/R B-ALL) 患者在 CAR-T 输注后32天内均达到 MRD 阴性缓解。此外，1例 BCR-ABL 阳性患者达到分子学CR。这些结果证明，Loop22×19 CAR-T治疗可使 R/R B-ALL 患者获得深度和快速的缓解。
这项研究通过构建具有不同连接体和 scFvs 序列的 Tan 和 Loop CAR 结构，优化了双特异性CD19/22 CAR-T。临床前研究证明，环结构Loop22×19 CAR-T比 Tan22-19 表现出更强大的增殖和抗白血病作用。此外，Loop22×19 CAR-T对 B-ALL 患者表现出持久的疗效和可靠的安全性，有望成为减少 B-ALL 复发的新策略。
【ORAL 195】单细胞测序揭示儿童重型再生障碍性贫血JAK3/STAT3激活的naive T细胞功能特征
研究内容简介：
获得性再生障碍性贫血的发病机制已被公认为是一种多方面的自身免疫性骨髓 (BM) 衰竭，主要归因于功能性 T 淋巴细胞稳态的抵消。尽管大量的基因组学或转录组学分析有助于更好地理解与造血破坏开始相关的复发性细胞遗传学异常和免疫学线索，但异质性 T 淋巴细胞复杂性的功能决定因素及其临床意义仍有待精巧阐明。因此，这项研究的研究者们从单细胞质量细胞计数法和单细胞转录组谱分析的组合发现并揭示了 BM 浸润 T 细胞的分离区室在严重再生障碍性贫血（SAA）免疫介导的造血破坏中的功能作用。通过定制 scRNA-seq 和 CyTOF 分析工具来破译自身免疫的分子决定因素，研究者在单细胞转录组学和蛋白质组学水平创新性地确定了 SAA 中CD4+CAMK4+ 幼稚 T 细胞发病机制的潜在 Th17 极化与 JAK3/STAT3 激活，值得在 SAA 中进一步研究激活 JAK3/STAT3 信号转导的靶向治疗。
【ORAL 338】基于多因素的真性红细胞增多症血栓预后评分系统 (MFPS-PV) 的开发和验证
研究内容简介：
血栓形成是真性红细胞增多症 (PV) 患者死亡的重要原因。传统的双层风险分层是基于真性红细胞增多症研究组 (PVSG) 的标准，仅将年龄≥60岁和既往血栓形成视为血栓形成的风险因素。在本研究中，研究者们将遗传和临床信息整合到血栓形成风险分层中，旨在提高2016年 WHO 定义的 PV 血栓形成的预测能力，并根据新模型提出适应风险的治疗策略。该研究涉及开发队列中的372例患者和验证队列中的195例患者。
多变量分析表明，年龄≥60岁 (HR 2.493，p=0.001)、心血管风险因素 (HR 4.041，p<0.001)、至少一种血栓形成的高风险突变（DNMT3A、ASXL1和 BCOR/BCORL1 突变）(HR 4.049，p<0.001) 和既往血栓形成 (HR 5.576，p<0.001) 是血栓形成的独立风险因素。将 HR 加权评分分配至上述每个风险因素（分别为1、1.5、1.5和2分）后，开发了基于多因素的血栓形成预后评分系统，将患者分为低风险（≤1分）、中等风险（1.5~2.5分）和高风险（≥3分）三组。三组患者的 TFS 存在显著差异 (p<0.001)，并在外部验证期间保持一致。
随后基于 MFPS-PV 建立了风险适应的治疗策略。建议所有患者使用 TP 和低剂量抗血小板治疗，以达到低于45%的目标 HCT 水平。低风险患者不强制进行细胞减灭术，仅需要低剂量抗血小板治疗。建议中等风险患者进行抗血小板治疗，如果患者有两种血栓形成风险因素、既往血栓形成或年龄≥60岁，则增加细胞减灭术。高危患者推荐抗血小板和细胞减灭联合治疗。
【ORAL 560】世卫组织骨髓增生异常性肿瘤分类第5版在单个研究所的852例连续初治患者中的验证
研究内容简介：
最近发表了世界卫生组织 (WHO) 第5版 (2022) 骨髓增生异常性肿瘤 (MDS) 的分类总结。与2016年（修订第4版）标准相比，最新提案更强调了基因组和病理学特征。本研究旨在评估 WHO 2022 分类对 MDS 患者的有效性。研究对2016年08月30日至2021年09月22日期间在本中心852例年龄≥18岁、符合 WHO 2016 年标准的新诊断 MDS 连续患者的数据进行了询问。根据 WHO 2022 指南对患者进行重新诊断和重新分类。末次随访时间为2022年06月04日，中位随访24个月。
根据验证的结果，研究者建议修订的 WHO 2022 分类将原始细胞较低的患者分为MDS-LBf、MDS-h、MDS-LB-SLD和MDS-LB-MLD。第一种取代其他类别，MDS-h覆盖 MDS-LB-SLD 或 MDS-LB-MLD 的诊断。该研究验证了 WHO 2022 MDS 分类是周到的，并提出了一些改进建议，以提供更准确的预后信息。由于该研究来自1家临床试验机构，因此需要外部验证确认。
【ORAL 660】CAR T细胞相关不良事件的持续缓解和严重程度降低：CNCT19治疗中国复发性/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B细胞ALL）成人患者的关键性研究报告
研究内容简介：
CNCT19 (inaticabtagene autoleucel) 是一种自体 CD19 特异性嵌合抗原受体 (CAR)T 细胞产品。CNCT19 的专利保护 CAR 结构含有独特的CD19 scFv，HI19a，与常用的 FMC63 不同。加上在 CAR 结构中使用 4-1BB 共刺激结构域，CNCT19有望降低治疗相关细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经毒性 (NT) 的严重程度，同时维持更强和更持久的抗肿瘤作用。CNCT19 已获得中国国家药品监督管理局的突破性疗法认定和美国 FDA 的孤儿药认定，用于治疗 B 细胞ALL。CNCT19 在中国成人 R/R B-ALL 患者中的试验 (NCT04684147) 是一项在中国10家研究中心进行的单组、开放性关键性研究。在入组并接受白细胞分离术的53例患者中，36例符合淋巴细胞耗竭条件并接受 CNCT19 治疗。
疗效：
3个月内OCR：36例患者中31例 (86.1%) 在输注 CNCT19 后3个月内达到 MRD 阴性OCR，其中 CR 24 例 (66.7%)，CRi 7例 (19.4%)。尚未达到中位缓解持续时间和OS。第3个月结束时的OCR：在 CNCT19 输注后第3个月结束时可评价的32例患者中，21例患者 (65.6%) 保持 CR(50%) 或CRi(15.6%)。无论是否进行后续 allo-HSCT 治疗，这些患者均有持续的长期缓解。其中，6例患者持续缓解超过12个月，无任何其他后续抗肿瘤治疗的最长缓解持续时间超过15个月，血液中可持续检测到CNCT19。
安全性：
最常见的 CNCT19 相关不良事件 (AE) 为 CRS 和NT，有3例≥3级CRS(n=3，8.3%) 和3例≥3级NT(n=3，8.3%)。CNCT19输注后，所有患者均痊愈。未报告因 CRS 或 NT 导致的死亡病例。
这项关键研究结果表明，CNCT19具有独特的 CAR 结构，含有独特的CD19 scFv(HI19a)，为 R/R B-ALL 成人患者提供了有效的治疗和潜在的长期临床获益。
继续阅读：
【2022ASH·中国之声】 中国医学科学院血液病医院参与的多项研究入选Oral（下篇）
1. Yu Zhang, PHD, Ying Wang, MD, et al. Structural Optimization of Dual-Target CD22/CD19 CAR-T and Its Anti-Tumor Effects on B Cell Malignancies.
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper162345.html
2. Jingliao Zhang, MD, Tianfeng Liu, et al. Single Cell Analysis Highlights Th17-Polarized CD4+ Naive T Cells with JAK3/STAT3 Pathway Activation in Pediatric Severe Aplastic Anemia.
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper164551.html
3. Gu Wenjing, MD, Yuhui Zhang, et al. Development and Validation of a Multiple Factor-Based Prognostic Score System of Thrombosis in Polycythemia Vera (MFPS-PV).
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper156972.html
4. Yudi Zhang, PhD, Junying Wu, et al. Validation of the 5th Edition of the World Health Organization Classification of Myelodysplastic Neoplasms on 852 Consecutive De Novo Patients from a Single Institute.
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper160131.html
5. Ying Wang, MD, Xudong Wei, et al. Sustained Remission and Decreased Severity of CAR T-Cell Related Adverse Events: A Pivotal Study Report of CNCT19 (inaticabtagene autoleucel) Treatment in Adult Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (R/R B-Cell ALL) in China.
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper165002.html
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