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【2022 CSCO】林岩松教授：Ⅲ期DIRECTION研究大放异彩，RAIR -DTC治疗显现新希望！

2022年11月05日

供稿：北京协和医院林岩松教授

整理：肿瘤资讯

2022年11月5日至12日，中国临床肿瘤学会（CSCO）年会以“CSCO年会学术周”的形式于线上线下同步召开。作为国内最大的肿瘤学术盛会，CSCO年会历来备受行业瞩目。11月5日上午的大会报告中，来自北京协和医院的林岩松教授带来了精彩讲课：多纳非尼片治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究及亚组分析结果(DIRECTION)。

【肿瘤资讯】特邀林岩松教授进行专访，畅谈多纳非尼治疗我国放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的突破性进展和深远意义。让我们一起走进大咖视角，聆听名家之声！

林岩松教授

林岩松教授访谈视频

中国甲状腺癌患者生存情况不容乐观，RAIR-DTC患者既往治疗选择受限

林岩松教授：甲状腺癌发病率逐年增高，已经引起世界范围的广泛关注。我国甲状腺癌每年的新发病例约20万左右，占全球新发病例的1/3。同时，我国甲状腺癌患者的5年生存情况不容乐观，生存率仅有84.3%，而相比之下美国希尔数据库的数据可以达到98.3%。相差14%的差距提示我国甲状腺癌患者仍然面临着生存威胁，中国甲状腺癌领域的专家任重道远。

甲状腺癌中，分化型甲状腺癌占比达到95%以上，包括甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌等。这部分甲状腺癌由于保留了部分滤泡细胞的特征，能够实现对碘的摄取和有机化，因此可以在手术以后采用放射性碘对可能复发的残存甲状腺组织和甲状腺癌转移灶进行有利打击。临床上，通过手术+碘¹³¹治疗，以及甲状腺激素抑制治疗之后，大部分甲状腺癌患者都能达到缓解。但仍存在一部分患者，尤其是存在中高风险、远端转移的患者，即使经过治疗也会呈现碘难治的态势，最终发展成为RAIR-DTC。基于循证医学证据，RAIR-DTC患者10年生存率不足10%，构成了甲状腺癌死亡风险主要的占比人群，临床对此极为关注。

既往的临床指南针对RAIR-DTC人群没有有效的治疗手段。随后，国际上开展的DECISION研究和SELECT研究，分别评估了索拉非尼和仑伐替尼治疗RAIR-DTC的疗效和安全性。基于研究数据，美国FDA已于2013年和2015年先后批准了这两款药物作为RAIR-DTC的后续治疗。在中国，这两款药物分别在2017年和2020年获批难治性甲状腺癌适应症。在此之前，我国RAIR-DTC患者存在着巨大的未被满足的治疗需求。DIRECTION研究也是在中国缺乏有效的RAIR-DTC治疗药物的情况下应运而生。

多纳非尼弥补中国RAIR-DTC患者临床需求，提供了高效低毒的治疗选择

林岩松教授：近年来，甲状腺癌分子机制的探索逐步深入，针对抗血管生成和基因突变等信号传导通路的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）逐渐在RAIR-DTC领域崭露头角。这些TKIs在多项临床研究中展示出令人欣慰的疾病控制效果，例如刚刚提到的DECISION研究和SELECT研究。其后，多种TKIs获得了FDA的批准，例如索拉非尼和仑伐替尼。2017年，索拉非尼在我国获批用于RAIR-DTC的治疗。然而此前众多临床研究表明，这些TKIs药物不良反应发生率较高，且存在耐药问题。这导致患者从当前的靶向治疗中的获益相对有限，我国的RAIR-DTC靶向治疗领域依然存在着未被满足的临床需求。

多纳非尼是新一代的多靶点TKIs药物，可以作用于与索拉非尼相近的血管内皮生长因子受体VEGFR，血小板衍生生长因子PDGFR等多种受体酪氨酸激酶，以及多种RAF激酶/和Raf/MEK/ERK信号传导通路。这些通路均与RAIR-DTC的发生发展密切相关。因此，DIRECTION研究获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准并正式启动，旨在评价多纳非尼在局部晚期和转移性RAIR-DTC中的有效性和安全性，为国人探索更为安全有效的靶向药物，以突破RAIR-DTC患者在我国生存率难以提升的治疗瓶颈。

独立数据检查委员会（IDMC）在对DIRECTION研究的期中分析结果进行审核后，判断该研究已经达到第二次期中分析的有效性判定标准，安全性结果也符合预期。随后CDE同意提前结束研究，加快了多纳非尼治疗甲状腺癌的新适应症的获批。

多纳非尼能获得如此令人欣慰的结果，主要源于其独特的氘代结构能够实现高效低毒地治疗。具体而言：

氘代结构使多纳非尼的代谢更稳定，从而使具有生物活性的多纳非尼血浆的暴露量更高，半衰期也明显延长，增强抑瘤效果的同时对抗肿瘤血管生成；
相较于同类药物，多纳非尼在人体中产生的毒性代谢物的量和种类更少。比如索拉非尼酰胺键的水解代谢产物M6会造成胃肠道的一些损伤，继而引发腹泻等胃肠道毒性，而多纳非尼在药代动力学分析中未检测出M6。因此，多纳非尼的毒副反应发生率更低，因不良反应而导致的停药、减量和终止治疗情况都相对更少。

因此，基于结构和代谢产物方面的优化，多纳非尼高效低毒的特性有助于提高患者对治疗的耐受性和依从性。

RAIR-DTC疾病进展迅速、病死率高，多纳非尼一线或二线治疗均安全有效

林岩松教授：近年来随着新型靶向药物的研发和应用领域的推陈出新，中国已经有多种TKIs获批用于RAIR-DTC患者的治疗，学界还在尝试开发更加安全有效的靶向疗法。本次CSCO大会的口头报告中，我代表全国的主要研究者进行了多纳非尼治疗RAIR-DTC的探索性研究报告。DIRECTION研究的数据显示：

多纳非尼在RAIR-DTC中实现了非常好的客观缓解率，高达23.3%，相较于索拉非尼在DECISION研究中的表现几乎翻倍；
在无进展生存方面，多纳非尼治疗组也显著优于安慰剂组（mPFS：12.9个月 vs 6.4个月）。

这些研究数据显示，多纳非尼有望成为RAIR-DTC患者的一线治疗手段，为这些患者带来温和而持久的疗效。

同时值得注意的是，多纳非尼在既往使用过靶向药物的患者中也有很好的表现。在前线TKI耐药的群体中，相较于安慰剂组，多纳非尼有效延长了患者的无进展生存期（mPFS：11.0个月 vs 3.7个月）。这一数据提示，多纳非尼还有望成为RAIR-DTC患者的二线挽救治疗手段。

早期启动多纳非尼治疗，或可实现更好的无进展生存获益

林岩松教授：对于靶向治疗的启动时机，其关键考量因素主要包括疾病进展情况、转移灶部位以及肿瘤负荷等。此外，患者的一般状态、肿瘤的相关症状，以及药物的不良反应和患者意愿等方面也需要重视。当患者出现肿瘤相关的临床症状，疾病累及重要器官，或者肿瘤负荷较大、病情迅速进展时，都是启动靶向治疗的指征。

至于没有症状或疾病进展、肿瘤负荷相对较低的患者是否应该较早启动靶向治疗，目前仍然存在巨大的争议，也缺乏直接的临床依据。可以借鉴的证据是，在DIRECTION研究中可以看到，对于前线未接受靶向治疗疾病进展的患者来说，多纳非尼的治疗效果更好（mPFS：18.3个月 vs 7.4个月），提示患者若能在早期使用多纳非尼这种温和而持久的药物，可能实现更好的无进展生存获益。而针对晚期、尤其是耐药的患者，多纳非尼在二线的优良表现也表明，其可以作为二线治疗的补充方案。未来有待更多的临床证据支持新型药物在甲状腺癌领域的应用。

综上所述，由于RAIR-DTC在分子机制、临床表现等方面存在着巨大的异质性，启动靶向治疗的时机目前仍然存在争议，还需要经过综合不断更新的临床证据、结合相关指南和共识的推荐，基于靶向药物的临床实验和真实世界数据以及患者的具体情况，进行个体化的决策和考量。

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责任编辑：肿瘤资讯-Paine
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