首页 > 文章详情

【大咖视角】梁斐教授：阐幽显微，彰往知来——从统计学角度深度解读DB04研究“三阴”人群关键数据

2022年11月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的全体大会上重磅公布了III期注册临床研究DESTINY-Breast04的阳性结果，T-DXd打开了HER2低表达人群的精准治疗之路，结果显示：与医生选择化疗相比，T-DXd显著提高既往接受过化疗的HER2低表达人群PFS及OS，无论激素受体状态（HR+或HR-），这是首个在HER2低表达人群中获得阳性结果的大型III期临床研究，该结果在会场也收获了与会专家经久不息的掌声，随后该治疗方案快速被美国FDA批准上市并纳入NCCN等权威指南中。

今日，【肿瘤资讯】特别邀请到了复旦大学附属中山医院梁斐教授，从统计大咖的角度来深入分析DESTINY-Breast04研究设计，科学解读如何看待HR阴性人群的研究数据。

本期特邀专家--梁斐教授

梁斐

教授

复旦附属中山医院生物统计室统计师
复旦大学循证医学中心成员
上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员
CSCO青年委员会统计小组成员
以第一作者(含共一)或通讯作者在JCO, Annals of Oncology, JNCI, European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著15篇,累计影响因子超过150
以第一作者在NEJM, Lancet, Lancet Oncology, JCO 发表Letter 8篇
JNCI, Clinical Cancer Research, Theranostics审稿人
作为统计师参与数十项研究者发起的临床研究，相关成果发表于JCO, Annals of Surgery等杂志
主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学

临床中，HER2低表达乳腺癌约占所有乳腺癌的45%-55%（图1），尤其是HR+/HER2-乳腺癌中的占比约达65%，而三阴性乳腺癌大约占15%^[1-2]。尽管既往ASCO/CAP等国内外HER2检测指南已明确“HER2低表达”（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）的概念，但在临床上并未引起大家的关注，这主要是由于传统抗HER2治疗对HER2低表达患者疗效不佳。

图1. 乳腺癌中HER2表达情况

DESTINY-Breast04^[3]（简称DB04研究）是一项用于治疗HER2低表达晚期乳腺癌的全球多中心、随机、开放标签的注册III期试验，评估了T-DXd（5.4 mg/kg，1次静脉注射/3周）与医生选择的化疗方案（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对比，在既往接受过1-2线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效及安全性（图2）。该研究成功打破了抗HER2治疗“二元化”的格局，为HER2低表达患者建立了新的治疗标准，改变了整个晚期乳腺癌的治疗格局。回顾DB04研究的成功之处，我们可以发现其研究设计和统计学分析具有自己的独到之处。

图2. DESTINY-Breast04研究设计

1. 为何全人群的PFS是次要研究终点，却可以支持FDA批准上市以及NCCN指南推荐？

临床医生习惯于认为只有主要研究终点的数据才能支持适应症上市，但是实际上一个研究结果能不能用于支持药物上市，能不能写进药物说明书，最关键的是该终点是否参与了研究一类错误（α）的控制。在DB04研究中，虽然主要研究终点是HR+人群的PFS，但是关键次要研究终点包括全人群的PFS、HR+患者人群的总生存期（OS）与全人群的OS全部参与了一类错误控制，为将总体双侧I型错误率保持在0.05或更低，主要终点和关键次要终点将按以下顺序进行顺序检验（如图3）。因此，在DB04研究中全人群数据结果依旧具有统计学效力，并且这四个终点都可以得出确证性的结论，用于支持药物适应症的审批。

图3. DB04研究的主要终点和关键次要终点的检验顺序

该研究统计学设计并非个例，在乳腺癌和其他瘤种的临床研究中也观察到类似的研究设计和审批的案例。

比如免疫联合化疗用于三阴性乳腺癌一线治疗的KEYNOTE-355研究^[4]，该研究有三个主要研究人群，CPS≥10，CPS≥1以及所有参与随机的的人群（ITT人群）。该研究中的三个人群也采用了类似的顺序检验的方法来控制研究的一类错误（图4），只是在最终结果部分，仅有CPS≥10人群获得了阳性的结果，因此批准的适应症范围也仅局限于CPS≥10人群。假设KEYNOTE-355研究的ITT人群也是阳性结果，那么获批适应症的人群就是ITT人群。

图4. KEYNOTE-355研究终点的检验顺序

另一个更加典型的研究是Checkmate-649^[5]，该研究的主要研究终点是CPS≥5的人群，次要研究终点是CPS≥1以及ITT人群。三个人群之间的一类错误控制也是采用了顺序检验，最终三个人群都获得了阳性的结果，FDA最终基于次要研究终点ITT人群的结果，批准了纳武利尤单抗联合化疗用于胃癌一线治疗，且不限制PD-L1的表达水平。

2. HR阴性人群的样本量是如何确定的？

在样本量的考量上，DB04研究按2:1比例将受试者随机分配至T-DXd组和研究者选择化疗组，若要在0.05的双侧α水平和90%的检验效力下为PFS检测出0.68的HR，总共需要 318 例 PFS 事件，再结合入组速度的考量，最终样本量定格在约540例受试者（约360例进入T-DXd组，约180例进入医生所选治疗组）,其中约480例HR+受试者，60例HR阴性受试者。本研究并未针对HR阴性受试者亚组计算样本量，而是只针对四个参与α控制的指标考虑了样本量的计算。因为从统计学角度，HR阴性受试者是一个普通亚组，就像年龄，ECOG评分等亚组类似，不需要单独计算样本量，只需要基本符合目标人群的流行病学特征即可。而DB04研究中HR阴性受试者的入组比例也符合临床实践中HER2低表达人群流行病学特征，2021年Breast Cancer刊登的文章显示^[6]：在HER2低表达人群中，HR+占比在90%左右，而三阴性人群占比10%左右。如果药物审批机构强制要求针对HR阴性受试者计算样本量，那么整个DB04研究的样本量会大大增加，而且从HER2低表达人群流行病学比例考量，HR阴性受试者筛选难度远大于HR阳性，可能会导致研究入组迟迟无法完成，后果可能是申办方会放弃入组这部分患者，从而使这部分患者丧失了获益的机会。因此60例的HR阴性受试者既不过小，导致整体人群的代表性存在问题，也不会过大，从而延缓研究组入的速度，是一个合理的设定。

3. 如何看待HR阴性人群的获益

在ASCO大会中公布的研究结果显示，在HR阳性患者人群中，T-DXd组的中位PFS为10.1个月，化疗组为5.4个月（HR=0.51，P<0.0001）；T-DXd组的中位OS为23.9个月，化疗组为17.5个月（HR=0.64，P=0.0028）。在所有患者人群中，T-DXd组的中位PFS为9.9个月，化疗组为5.1个月（HR=0.50，P<0.0001）；T-DXd组的中位OS为23.4个月，化疗组为16.8个月（HR=0.64，P=0.001）（图5、图6）。研究结果表明，在全部HER2低表达人群中，无论PFS还是OS，T-DXd组均显著优于医生选择的化疗组，差异在统计学上及临床上均具有显著性。

图5. HR阳性和全部患者的无进展生存曲线

图6. HR阳性和全部患者的总生存曲线

另外，HR阴性作为预设亚组进行分析的结果显示，T-DXd组的中位PFS为8.5个月，化疗组为2.9个月（HR=0.46，95% CI, 0.24-0.89 ）；T-DXd组的中位OS为18.2个月，化疗组为8.3个月（HR=0.48，95% CI, 0.24-0.95）（图7）。疗效与HR阳性人群高度一致。

图7. HR阴性患者的无进展生存和总生存曲线

从统计学设计的角度来看，无论HR阴性亚组的结果如何，只要ITT人群的PFS和OS结果有统计学差异，研究者都可以宣称T-DXd在整体人群都有获益。但是，这样往往会带来统计学意义与临床意义的冲突。在既往将生物标志物阳性人群和ITT人群作为共同主要研究终点的研究中可以发现，虽然整体人群是有统计学差异的，但是整体人群差异是由生物标志物阳性人群疗效所驱动，而在生物标志物阴性人群中获益是有限的，不仅风险比的可信区间上线超过了1，甚至点估计都接近1。可喜的是，在DB04研究中我们看到了统计学意义与临床意义的统一。在HR-作为预设亚组进行分析中，无论是PFS还是OS的风险比值与整体人群高度一致，而且在样本量有限的情况下， HR的95%CI上限也小于1。

因此，我认为阅读《新英格兰杂志》（NEJM）发表的DB04研究全文中最后一段结论，可更为客观理解这个研究结果。作为NEJM的编辑以及临床和统计学审稿人认可的结论，这个说法无疑是非常客观的也是符合统计学规范的：无论激素表达水平如何，T-DXd相比于研究者选择的化疗，都可以显著提高HER2低表达转移性乳腺癌患者的PFS和OS。

总体而言，无论是研究设计还是研究结果，DB04研究充分证明了T-DXd在HER2低表达患者的临床获益。同时，T-DXd在全人群中的获益并非来自于HR阳性人群的疗效驱动，而是HR阴性人群本身也可获益，且获益程度与HR阳性人群一致。DB04研究为晚期乳腺癌带来了新的治疗格局，改变了现有的临床实践，并获得了多项权威指南的认可和推荐。

参考文献

[1]. Tarantino P,Hamilton E,Tolaney SM,et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape.J Clin Oncol.2020;38(17):1951-1962.
[2]. Miglietta F,Griguolo G,Bottosso M,et al.Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer. NPJ Breast Cancer.2021 Nov 24;7(1):149.
[3]. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer[J]. N Engl JMed, 2022, 387(1): 9-20.
[4]. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Lancet. 2020 Dec 5;396(10265):1817-1828.
[5]. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40.
[6]. Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Jan 4;7(1):1.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Pinky