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【ESMO前沿荟萃】从合理有序到精准靶向，奋进肿瘤治疗新时代

2022年11月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日落下帷幕，作为欧洲最盛大的多学科肿瘤年会，ESMO大会在全球同样颇具影响力。大会在消化道肿瘤方面有不少进展报道。在经典治疗方面，方案优化也为晚期肠癌的临床应用再次带来惊喜。瑞戈非尼作为晚期肠癌标准三线治疗用药，为延长患者生存、改善患者生活质量不断前行，此次大会也有诸多相关研究为其应用作出参考与提示。而在创新疗法方面，细胞免疫疗法的飞速发展使其逐渐走出血液肿瘤领域，为实体瘤患者带来新希望。【肿瘤资讯】特邀西安交通大学第一附属医院李恩孝教授和浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授带来ESMO大会前沿信息速递，对消化道肿瘤领域尖端治疗技术进行详细介绍，并着眼于晚期肠癌，探索未来瑞戈非尼的应用前景，以期为消化道肿瘤治疗带来更多启发，切实提升患者获益。

用药如用兵，药物排兵布阵大有玄机
以机制取胜，瑞戈非尼序贯治疗水到渠成

李恩孝

主任医师

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科学科带头人
主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委
CSCO 理事
CSCO胆道肿瘤专委会副主委，CSCO胰腺癌专业委员会委员、
GP-NET专委会常委、中西医结合专委会常委
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
中国康复医学会肿瘤康复专委会常委
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委
中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
《现代肿瘤医学》编委

Q1. 靶向药物的发展大幅延长了转移性结直肠癌（mCRC）患者生存。随着用药选择的增多，药物最佳序贯相关研究应运而生。能否请您简单介绍一下今年ESMO上公布的一项瑞戈非尼与TAS-102序贯探索的研究？请您从肿瘤微环境及耐药机制的角度谈谈，该研究中不同用药顺序产生生存获益结果差异的原因？

李恩孝教授：mCRC三线治疗排兵布阵是考验医生临床思维的重要方面。今年ESMO大会公布了一项多中心、回顾性真实世界研究（RWS）结果，探索了瑞戈非尼和TAS-102在难治性mCRC中的疗效与安全性，并着重关注了序贯治疗^[1]。研究共入组765例使用瑞戈非尼或TAS-102的mCRC患者。根据研究结果，瑞戈非尼和TAS-102的单药疗效无明显差异。然而，瑞戈非尼序贯TAS-102组的无进展生存期（PFS）显著长于TAS-102序贯瑞戈非尼组（11个月 vs. 8.5个月，HR=0.66，p=0.04），OS也相应更长（12.9个月 vs. 10.6个月，HR=0.65，p=0.05）；研究结果提示瑞戈非尼序贯TAS-102方案延长PFS和OS的趋势明显，对三线mCRC用药有重要参考意义。

为何序贯治疗中首先应用瑞戈非尼会取得更好疗效？作为拥有VEGFR、EGFR、FGFR、PDGFR、RET、REF以及CSF1R等多靶点小分子TKI类药物，瑞戈非尼具有较强抗肿瘤血管生成作用，同时通过抗血管生成达到抗肿瘤增殖、转移和抗免疫逃逸多重作用。CRC前线主要以细胞毒药物联合抗VEGF/EGFR治疗为主，因此往往导致肿瘤微环境改变，尤其是M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）增加；同时前期抗血管生成治疗会导致肿瘤组织中缺氧诱导因子增加，促进了肿瘤组织新生血管的形成。此时应用瑞戈非尼能够发挥其抗血管生成作用及免疫调节作用，改善肿瘤微环境，而后使用细胞毒药物能够起到更好的抗瘤效果。结合药物作用机制，这项RWS结果与临床实践中观察到的瑞戈非尼序贯TAS-102方案疗效较为一致。

Q2. 瑞戈非尼作为靶点丰富、强效抑制的TKI靶向药物，一直在mCRC治疗中扮演关键角色，近年来的许多循证证据又在用药顺序上给予了新的思考。请您谈谈用药顺序的临床研究如何和实际应用接轨？

李恩孝教授：临床实践中的mCRC三线用药有其艺术性，值得反复推敲琢磨。第一，前线治疗应用细胞毒药物联合或不联合靶向药物后出现疾病进展，患者的ECOG PS评分、基础状态、骨髓功能及肝脏功能都是临床医生三线用药参考的重要因素。在目前国家药品监督管理局（NMPA）批准及指南推荐的三种药物瑞戈非尼、呋喹替尼及TAS-102中，个人一般优先考虑应用靶向药物。囿于相应头对头研究缺乏，因此各项RWS为药物选择提供了有价值的参考。第二，三线治疗用药还需考虑治疗相关的不良事件。靶向血管生成TKI类药物的主要不良反应为高血压、腹泻、蛋白尿、肝功能损害，细胞毒药物的不良反应以骨髓抑制为主，而骨髓抑制是该阶段需要考虑的首要危险因素。目前能通过全程管理以及院外管理较好地指导患者用药或调整剂量，对靶向药物相关不良事件进行控制。第三，患者用药便利性。口服靶向药物对患者院外用药更加友好，而目前临床实践逐渐将TAS-102与贝伐珠单抗进行联用，一方面增加了治疗费用，另一方面也提高了患者住院率，同时不良反应较单一用药发更为复杂。结合以上三方面，个人临床治疗中倾向于选择TKI类药物作为三线治疗首选。

此外，TKI类药物与免疫检查点抑制剂（ICI）的联合应用在三线治疗中被广泛寄予厚望。相关临床试验显示靶免联合近期有效率基本达到约15%，患者长期生存达到10-15个月。后线治疗中，靶免联合可能进一步延长患者生存。因此，靶向药物在未来mCRC三线治疗中仍占据重要地位。相信大家的选择能随着对序贯治疗的更多探索进一步统一，这是未来的重要研究方向。

实体瘤创新疗法贡献中国力量

持续抗血管瑞戈非尼序贯呋喹替尼中位OS近两年半

方维佳

主任医师，教授，博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（三）主任
香港大学访问学者
美国印第安纳大学访问学者
国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会青年理事
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会胰腺肿瘤学组委员
欧美同学会医师协会肝胆分会常务委员
Annals of Oncology 中文版编委

Q3. 今年ESMO圆满落下帷幕，您的靶向EpCAM的CAR-T细胞疗法治疗实体肿瘤临床研究入选口头报告，备受关注，请您介绍研究相关成果以及该研究结果对临床有何意义？

方维佳教授：近年来细胞疗法受到了极大关注，国内外有许多实体瘤中的细胞疗法相关研究正在进行，其中很多都集中在黑色素瘤和肾癌等领域，而此次在消化系统肿瘤中的应用也引起了广泛兴趣。这项临床研究尚处于初期阶段，目前入组8例患者，实验设计有几大亮点^[2]：第一，EpCAM在多种上皮来源肿瘤细胞膜上均匀、高度表达，而在正常细胞基底部有一些低表达，这一差异能使正常细胞免受免疫细胞的攻击。第二，本研究于第二阶段联合了射频治疗，能够释放更多新抗原，使治疗更加高效、精准。第三，研究应用液体活检技术，对接受CAR-T治疗的患者外周血中的循环肿瘤细胞变化进行检测。该产品是以血液病为模板，借助循环CAR的概念而设计的首次进行人体实验的细胞治疗产品，希望后续结合射频治疗吸引更多新抗原释放，达到预期效果。CAR-T在实体瘤中的应用受到大家广泛关注，但其应用仍然任重道远。目前国内外均有一些前沿进展值得我们参考学习，期待后续有进一步良好数据与大家分享。

Q4. 抗血管治疗已成为晚期CRC治疗的重要策略，今年ESMO大会公布的III期FRESCO-2研究结果验证了呋喹替尼三线及以上治疗转移性结直肠癌的有效性和安全性，还分析了临床关注的前线TKI用药是否会影响后线呋喹替尼疗效。亚组分析提示既往应用瑞戈非尼不会影响呋喹替尼疗效，且瑞戈非尼经治后再用呋喹替尼的患者死亡风险和疾病进展风险下降更多，能否请您就既往数据谈谈这些结果对晚期肠癌后线抗血管治疗带来哪些启发？

方维佳教授：此前REVERCE研究便已引发临床对序贯治疗的热烈讨论。实际上，维持抗血管治疗的一致性对mCRC患者具有重要意义。真实世界研究提示瑞戈非尼序贯呋喹替尼中位OS获得了两年以上的较长患者生存，也证明了秉承持续抗血管理念有助于患者达到最大程度的获益。在这一理念下，对患者用药相关不良事件进行调整，例如中西医结合调节手足综合征和手足皮肤反应，能够达到良好疗效，不良事件也能得到有效控制。而从瑞戈非尼的作用机制特点来看，未来还有许多值得期待的研究方向，包括它的多靶点作用机制如何实现对多个信号通路的调控，以及通过与免疫药物的联合应用达到免疫增敏作用，这些都使其有别于其他TKI类药物。在临床治疗中，如何将持续性抗血管用药理念深入人心，并切实应用于患者的全程管理，这些看似简单的问题都要求基础研究及临床持续地探索。对已有研究，我们应当利用好研究数据，对数据可能揭示的信息多加分析解读，例如REVERCE研究、FRESCO系列研究等，这样有利于真正理解并利用好这些在肠癌三线治疗中占有非常重要地位的药物，药物的合理利用对真实世界患者生存非常关键。

参考文献

[1]Carlo Signorelli, Marta Schirripa, Mario Giovanni Chilelli, et al. Effectiveness and Safety of Regorafenib and Trifluridine/Tipiracil in Refractory Metastatic Colorectal Cancer: A Real-World Multicenter Retrospective Study with Focus on Sequential Treatment. Abstract 398P，2022 ESMO Congress，September 9-13，2022.

[2]W. Fang, T. Luo, Z. Lu, et al. EpCAM-targeted CAR-T cell therapy in patients with advanced colorectal and gastric cancers. Abstract 737MO, 2022 ESMO Congress，September 9-13，2022.

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