维持治疗是指一线诱导治疗达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，保留低强度、低毒性的药物持续治疗，以延长患者生存的治疗策略。目前晚期结直肠癌（mCRC）患者中维持治疗模式已经受到广泛认可。随着精准治疗的蓬勃发展，不同分子分型mCRC的最佳维持治疗方案成为目前的探索热点。本期【爱肠学院】特邀福建医科大学附属协和医院林小燕教授分享mCRC维持治疗的发展历程，剖析抗EGFR单抗在RAS野生型mCRC患者维持治疗中的作用与进展以及未来的探索方向。
专家介绍
福建医科大学附属协和医院肿瘤内科主任
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀会（CAHPC)副主任委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗组委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会委员
福建省恶性肿瘤化疗质控委员会副主任
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委
CSCO大肠癌专业委员会委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗委员会常委
CSCO中西医结合专业委员会常委
兼顾疗效与安全，维持治疗已成为mCRC的标准治疗模式
林小燕教授：对于转移性结直肠癌，仅部分患者可通过转化治疗实现根治；但更多患者无法行根治性治疗，对于这部分患者而言，全身治疗是其主要治疗模式。随着药物的发展，mCRC已经进入慢病管理阶段，持续治疗会有药物毒性持续累积的风险，影响患者生活质量，而停药则可能导致病情反复和进展。因此提出了维持治疗的理念，即一线诱导治疗达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，保留低强度、低毒性的药物持续治疗，以延长患者的无进展生存期，减少不良反应，延缓肿瘤相关症状的复发时间，提高患者生活质量[1]。
OPTIMOX1研究是开启维持治疗模式探索的经典研究之一。研究发起的原因即在于FOLFOX方案的持续治疗可引起奥沙利铂相关神经毒性的累积，导致已对治疗产生应答的患者中断化疗，但这类患者若接受低毒稳效的维持治疗，临床转归可以获得改善[2]，基于此，该研究进一步验证此模式对比传统持续治疗是否有差异。在试验组使用6周期FOLFOX治疗后，进行5-FU和亚叶酸钙维持治疗，而对照组接受FOLFOX持续治疗。结果显示两组疗效相当，而试验组不良反应发生率显著降低[3]。由此可见，维持治疗是可以维持疗效且明显降低毒性的治疗模式。随后进一步探索维持治疗和间歇治疗间是否有差异。OPTIMOX2研究结果发现，维持治疗较间歇治疗具有更佳获益[4]。基于这两项研究结果，维持治疗模式逐步获得业界认可。
随着精准治疗时代的到来，靶向治疗已经成为mCRC的重要治疗手段之一。一线治疗方案制定需要以患者RAS、BRAF等分子分型为依据。RAS突变患者优选贝伐珠单抗联合化疗，该人群维持治疗的数据相对较多。Stop and Go研究[5]和CAIRO3研究[6]提示，贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗具有PFS优势；其中在CAIRO3研究中维持治疗组对比观察组的中位PFS分别为11.7个月 vs 8.5个月（HR=0.67，P<0.0001），具有显著获益；在生活质量评估方面，维持治疗组患者的评分与停药观察组相比差异无统计学意义。目前，这种联合维持治疗模式已普遍应用于临床。
对于RAS/BRAF野生型尤其是左半mCRC患者，FIRE-3[7]和CALGB/SWOG 80405[8]等研究显示，化疗联合西妥昔单抗持续治疗至疾病进展有效可行，且预后要优于贝伐珠单抗联合化疗。基于西妥昔单抗高效低毒的特点，其在维持治疗中的作用也在进行积极持续探索。目前，抗EGFR单抗维持治疗数据多源于Ⅱ期临床研究，期待抗EGFR单抗维持治疗模式有更多高级别循证医学证据进一步验证与支持。
综合而言，对于一线治疗4~6个月疗效达到疾病稳定（SD）以上的患者，或者潜在可切除经转化治疗超半年仍无法达到R0切除的患者，建议进入维持治疗，选择低毒、低强度的药物作为维持治疗方案。
备受期待，抗EGFR维持治疗于RAS野生型mCRC治疗中显良效
林小燕教授：抗EGFR单抗在RAS野生型mCRC中已经取得了可喜疗效，目前维持治疗研究以Ⅱ期为主。其中，COIN-B随机Ⅱ期临床研究评估了在间歇化疗基础上联合西妥昔单抗维持治疗是否安全有效。研究主要终点为10个月无失败生存（FFS）率，其试验组和对照组数据分别为52% vs 50%，中位FFS分别为14.3个月（95% CI 10.7-20.4个月） vs 12.2个月（95% CI 8.8-15.6个月） ，初步显示西妥昔单抗维持治疗安全有效[9]。MACRO-2研究是西妥昔单抗单药维持对比mFOLFOX+西妥昔单抗持续治疗的Ⅱ期研究，研究达到非劣效终点，两组9个月PFS率分别为60% vs 72%（非劣效P＜0.1）[10]。这些研究均提示西妥昔单抗维持治疗可行，且安全性可耐受。中国学者也开展了相关临床研究，在袁响林教授团队发起的Ⅱ期TJCC005研究中，RAS野生型mCRC患者接受一线诱导治疗后，使用减量的卡培他滨联合西妥昔单抗进行维持治疗，结果显示中位PFS达到12.7个月，中位OS达到了27.4个月。该研究证实卡培他滨联合西妥昔单抗维持治疗具有良好疗效，同时探索出适合中国人群的卡培他滨维持治疗剂量为900 mg/m2[11]。
我们团队也开展了一项前瞻性研究，以探索RAS/BRAF野生型不可切除mCRC患者接受西妥昔单抗为基础维持治疗的疗效和安全性。研究采用一线FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗9~12周期，疗效达到SD以上的患者进行维持治疗。维持治疗分为2个阶段，首先使用西妥昔单抗联合伊立替康进行6~12周期维持治疗，仍然达到SD以上的患者进入第2阶段的西妥昔单抗单药维持治疗。如果在第2阶段出现疾病进展，可以再次引入西妥昔单抗联合FOLFIRI诱导治疗。结果显示维持治疗组的维持阶段FFS显著优于观察组，两组分别为12.7个月 vs 3.0个月（HR=0.202，P＜0.001），从诱导治疗开始的整体中位FFS分别是19.0个月 vs 9.3个月（HR=0.211，P＜0.001），并且获得了较高的有效率和疾病控制率，安全性良好[12]。
以上这些研究均提示，西妥昔单抗维持治疗可为mCRC患者带来良好生存获益，支持继续开展Ⅲ期临床研究进一步验证。
抗EGFR单抗联合单药化疗或是RAS野生型mCRC更佳维持治疗方式
林小燕教授：谈及最佳的维持治疗模式，目前尚难以确定。在原有治疗有效的方案中，选择高效低毒并且给药方便的药物进行维持治疗是理想的维持治疗模式。从既往研究中看到，西妥昔单抗单药维持治疗对比mFOLFOX6+西妥昔单抗持续治疗在MACRO-2研究中达到了非劣效终点[10]。今年EMSO年会公布的ERMES研究和MACRO-2研究设计类似，同样是一项非劣效研究，采用FOLFIRI联合西妥昔单抗作为诱导治疗，主要研究终点是PFS和安全性。结果显示西妥昔单抗单药维持治疗和FOLFIRI/西妥昔单抗持续治疗的中位PFS分别是10.0个月 vs 12.2个月（HR =1.30，非劣效P=0.43），未达到非劣效结果，提示单药维持也许并非最佳的维持方式。研究者分析，高于预期的脱落率（40% vs 20%）可能是导致结果受损的因素之一[13]。
另一个抗EGFR单抗药物帕尼单抗的研究数据也带来了一些证据和启示。其中，在VALENTINO研究中帕尼单抗单药维持劣效于帕尼单抗联合5-FU维持治疗，10个月PFS率分别是49.0% vs 59.9%[14]。因此，在维持治疗的药物选择上，我更认同靶向治疗联合单药化疗的模式。
目前，也有部分研究是以西妥昔单抗联合化疗作为诱导治疗后，采用贝伐珠单抗换药维持的模式[15]，个人认为这并非真正意义上的维持治疗研究，更近似于更换药物治疗。
优化与精准，助力维持治疗之路再探索
维持治疗适用于部分不可根治和转化不成功的mCRC患者，这种治疗模式已经为广大临床医生和患者所接受。维持治疗最佳药物和方案尚需继续明确。对于RAS野生患者，抗EGFR单抗作为诱导治疗患者的维持治疗模式需要更多Ⅲ期临床研究加以验证，比如，维持治疗与持续治疗相比疗效不消减且毒性减低，与停药观察相比更具有疗效优势等。未来在治疗方案的探索上，去对比抗EGFR单抗联合单药化疗和抗EGFR单抗单药或单纯化疗的疗效，将有助于回答临床所关注的维持治疗热点问题，并在维持治疗最佳方案中达成更好的共识。此外，分子分型也非常重要，将RAS状态等基因检测纳入维持治疗中，并分析可从维持治疗中获益患者的临床特征等，均值得进一步探索。
[1] Xu RH, Shen L, Li J, et al. Expert consensus on maintenance treatment for metastatic colorectal cancer in China. Chin J Cancer. 2016;35:13. Published 2016 Jan 14.
[2] Yalcin S, et al. Bevacizumab + capecitabine as maintenance therapy after initial bevacizumab + XELOX treatment in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer: phase III 'Stop and Go' study results--a Turkish Oncology Group Trial. Oncology, 2013,85:328-335.
[3] Tournigand C, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer--a GERCOR study. J Clin Oncol. 2006;24(3):394-400.
[4] Chibaudel B, et al. Can Chemotherapy Be Discontinued in Unresectable Metastatic Colorectal Cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol. 2009;27(34):5727-33.
[5] Yalcin S, et al. Bevacizumab + capecitabine as maintenance therapy after initial bevacizumab + XELOX treatment in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer: phase III 'Stop and Go' study results--a Turkish Oncology Group Trial. Oncology. 2013;85(6):328-35.
[6] Simkens LHJ, et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3): a phase 3 randomised controlled trial of the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet. 2015;385(9980):1843-52.
[7] Heinemann, V., von Weikersthal, L.F., Decker, T. et al. FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab for advanced colorectal cancer: final survival and per-protocol analysis of FIRE-3, a randomised clinical trial. Br J Cancer (06 November 2020).
[8] Lenz HJ, Ou FS, Venook AP, et al. Impact of Consensus Molecular Subtype on Survival in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results From CALGB/SWOG 80405 (Alliance). J Clin Oncol. 2019 Aug 1;37(22):1876-1885.
[9] Wasan H, et al. Intermittent chemotherapy plus either intermittent or continuous cetuximab for fi rst-line treatment of patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer (COIN-B): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:631-39.
[10] Aranda E, et al. First-line mFOLFOX plus cetuximab followed by mFOLFOX plus cetuximab or single-agent cetuximab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: Phase II randomised MACRO2 TTD study. Eur J Cancer. 2018;101:263-272.
[11] Wang L, et al. Effect of Reduced-Dose Capecitabine Plus Cetuximab as Maintenance Therapy for RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(7):e2011036.
[12] Jiang T, et al. Cetuximab Maintenance Therapy in Patients with Unresectable Wild-Type RAS and BRAF Metastatic Colorectal Cancer: A Single-Institute Prospective Study. Adv Ther. 2020;37(6):2829-2840.
[13] Pinto C, et al. Phase III study with FOLFIRI/cetuximab versus FOLFIRI/cetuximab followed by cetuximab (Cet) alone in first-line therapy of RAS and BRAF wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients: the ERMES study (NCT02484833). 2022 ESMO LBA22.
[14] Pietrantonio F, et al. Maintenance Therapy With Panitumumab Alone vs Panitumumab Plus Fluorouracil-Leucovorin in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(9):1268-1275.
[15] Stintzing S, et al. Randomized study to investigate a switch maintenance concept with 5-FU plus bevacizumab after FOLFIRI plus cetuximab induction treatment versus continued treatment with FOLFIRI plus cetuximab: report of a secondary endpoint of the phase-III FIRE-4 study (AIO KRK-0114) . 2022 ASCO abstr 3519.
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