首页 > 文章详情

H空出世| 王启鸣教授：ASTRUM-005开启广泛期小细胞肺癌治疗新局面，助力患者更长生存获益

2022年11月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

9月27日，由吉林省肿瘤医院程颖教授领衔的ASTRUM-005研究结果发表于顶尖学术期刊JAMA^[1,2]，作为首个PD-1治疗广泛期小细胞肺癌取得总生存阳性结果的III期临床研究，引发高度关注。对于恶性程度高、进展迅猛的小细胞肺癌，ASTRUM-005研究的发表将带来哪些积极意义？未来免疫治疗在小细胞肺癌中还有哪些探索方向？【肿瘤资讯】特别邀请河南省肿瘤医院王启鸣教授为我们剖析ASTRUM-005研究数据，并展望下一步免疫治疗在小细胞肺癌中的探索前景。

王启鸣

主任医师/教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师

河南省肿瘤医院内科副主任，呼吸内科三病区主任
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、CSCO血管靶向专委会副主委
中国抗癌协会青年理事会执行副秘书长、常务理事
中原千人计划—中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等32个SCI期刊审稿人
《Annals of Translational Medicine》、《JCO中文版-肺癌专刊》编委

ASTRUM-005研究实现ES-SCLC中PD-1总生存显著获益“零突破”

广泛期小细胞肺癌不仅恶性程度高、侵袭性强、转移早，而且疾病进展快、患者预后不佳，因此临床实践中无论医生或患者都对可改善长期预后、提供较长生存期的创新疗法存在巨大需求。但是长期以来，ES-SCLC的标准治疗都只能依赖传统依托泊苷+顺铂/卡铂（EP/EC）化疗方案，患者获益有限，且临床研究发展停滞，直到免疫时代的到来。

IMpower133及CASPIAN研究推开了ES-SCLC治疗尘封近30年的大门，而近期随着ASTRUM-005研究结果公布，斯鲁利单抗又成为全球首个在ES-SCLC一线治疗中取得总生存阳性结果的PD-1单抗，实现PD-1单抗的“零突破”，再度为患者带来新的希望。

ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、国际多中心的Ⅲ期临床研究，总计在中国、土耳其、波兰、格鲁吉亚等6个国家的114家中心招募了585名受试者，由吉林省肿瘤医院程颖教授任全球Leading PI，这是目前在SCLC领域首个由中国研究者牵头发起并获得成功的国际多中心研究。研究纳入的585例入组患者中将近70%为中国患者，这是目前在免疫检查点抑制剂治疗ES-SCLC的国际多中心临床研究中入组中国患者数量最多的一项研究。因此，ASTRUM-005研究为ES-SCLC的治疗提供了更多中国数据，对中国患者的临床实践更具有指导意义。

研究结果显示，斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位生存期（OS）分别为15.4个月和10.9个月，HR=0.63（95% CI: 0.49-0.82；p < 0.001)，斯鲁利单抗显著降低了37%的死亡风险。两组的24个月OS率分别为43.1%和7.9%。此外，两组的OS曲线在第4个月时即出现分离，且从第18个月开始，两组差异幅度进一步加大，体现出斯鲁利单抗联合化疗的两大优势：第一，起效较早；第二，获益患者可以取得持久的疗效。

ASTRUM-005研究OS数据

无进展生存期（PFS）方面，两组分别为5.7个月和4.3个月，HR=0.48，即斯鲁利单抗对比安慰剂降低了52%的疾病进展风险。这使其成为唯一一个在大型临床研究中对比化疗能降低进展风险超过50%的免疫治疗方案。

在其他数据上，斯鲁利单抗也给患者带来了全面获益：斯鲁利单抗组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别为80.2%和70.4%，有很好的抗肿瘤活性；中位缓解时间（DoR）分别为5.6个月和3.2个月。

ASTRUM-005研究PFS数据

其中，值得注意的是，该研究入组患者中基线合并脑转移的患者占比13%左右（斯鲁利单抗组和安慰剂组分别占12.9%和14.3%），这一数据贴近临床实际情况，而在这些基线存在脑转移的人群亚组中，斯鲁利单抗联合化疗相比单纯化疗也观察到较好的生存获益趋势，HR=0.61（95% CI: 0.33-1.13）。

斯鲁利单抗“拖尾效应”显著，有望获得持久疗效

斯鲁利单抗是一种免疫检查点抑制剂，属于PD-1单抗，而PD-1是一种免疫检查点受体，主要在T细胞、B细胞和自然杀伤细胞中表达，并参与调节免疫系统对人体细胞的反应，它可以通过抑制T细胞的炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受，“踩下免疫系统的刹车”。而在一部分恶性肿瘤中，由于PD-1的存在，免疫系统无法识别并清除肿瘤细胞，使其得以不受限制地增长，而PD-1抑制剂正是通过阻断PD-1与肿瘤细胞表面受体PD-L1的结合，从而恢复免疫系统对肿瘤细胞的杀伤性。所以，PD-1抑制剂产生效果的关键在于激活自身免疫系统，利用免疫系统来杀伤肿瘤细胞，因此可产生持久的抗肿瘤效应。

SCLC具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），具有较高的总免疫细胞浸润，提示可能在免疫治疗中显示更大的获益趋势^[3]。

在ASTRUM-005研究中，我们看到斯鲁利单抗联合化疗在短短4个月左右，对比单纯化疗就已经显示出生存获益，且随着时间的进一步推移，两条OS曲线的分离程度逐渐拉大，直至约18个月后，曲线分离再度进一步拉大，这就是免疫治疗特有的“拖尾效应”，在长期的使用中带给患者持久的获益，使患者获得更长期的生存希望。

对于恶性程度高、进展迅速、依赖传统化疗获益有限、生存期较短的SCLC来说，以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂联合方案取得的成功，毫无疑问是一个振奋人心的结果，我们也期待斯鲁利单抗在走入临床实践后可以为医生和患者带来更多好消息。

多方位探索SCLC免疫治疗新策略，期待创新药大放异彩

相较于过去大约三十年间，以EP/EC方案为标准治疗方案的ES-SCLC一线治疗策略，免疫治疗的出现带来了一场变革。IMpower133研究第一个观察到免疫联合化疗对ES-SCLC患者OS及PFS的显著延长，CASPIAN研究则进一步证实了免疫联合化疗对ES-SCLC患者的长期预后改善，再到如今ASTRUM-005成为首个取得成功的PD-1单抗临床研究，作为一颗冉冉升起的明星，免疫治疗已经在SCLC的国际舞台上大放异彩，但也依旧存在许多值得探索的地方。

例如免疫联合方案的进一步调整。目前，IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005这三项研究中试验组的方案都是免疫联合化疗，但联用的化疗药物存在不同；IMpower133研究中采取阿替利珠单抗+EC方案，CASPIAN研究中采取的则是度伐利尤单抗+EP方案±Tremelimumab，ASTRUM-005研究中则采取斯鲁利单抗+EC方案，那么未来是否可以进一步探索与免疫治疗联用的最佳化疗方案，或针对某种免疫检查点抑制剂的最佳方案？目前Chemo-free的治疗理念也在逐渐推广中，未来是否可以尝试探索免疫检查点抑制剂联合其他类型药物的疗效？例如双免疫方案，或通过放疗对免疫增敏提高疗效，这些都是值得思考且探索的下一步。

此外，随着精准检测技术的进步，是否可以找到更合适的Biomarker以更精准地锁定免疫治疗的优势人群，同样也是值得深入探索的课题，我相信目前的成果绝不是免疫治疗在ES-SCLC中的天花板，我们需要用我们的探索精神，科研精神，击碎这层天花板，到达更高的地方。

2022年3月24日，斯鲁利单抗正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤经治患者。2022年11月1日，NMPA又正式批准斯鲁利单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇用于一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sNSCLC）。目前斯鲁利单抗在非小细胞肺癌、局限期小细胞肺癌的III期临床研究均在进行中，期待它未来在更多瘤种、更多治疗方案中的精彩表现。此外，作为一名临床医生，我也期待包括斯鲁利单抗在内的更多创新药物可以尽早获批上市，尽早进入医保目录，降低患者用药负担，增加药物的可及性，使更多患者可以享受到创新药物带来的获益。

参考文献

[1] Ying Cheng, MD; Liang Han, MD; Lin Wu, PhD; et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA. 2022;328(12):1223-1232.
[2] Ying Cheng, et al. ASTRUM-005: Serplulimab, A Novel Anti-PD-1 Antibody, Plus Chemotherapy versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: An International Randomized Phase 3 Study. 2022 ASCO.
[3] Calles A, et al. Clin Transl Oncol. 2019 Aug;21(8):961-976.

责任编辑：肿瘤资讯-Cheron
排版编辑：肿瘤资讯-Maggie

2022年11月08日

张歌

广东祈福医院 | 肿瘤内科

NMPA又正式批准斯鲁利单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇用于一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌

2022年11月08日

裴波

乌海市樱花医院 | 肿瘤科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

2022年11月08日

李清琛

山东大学齐鲁医院 | 化疗科

非小细胞肺癌的治疗有了新的突破

H空出世| 王启鸣教授：ASTRUM-005开启广泛期小细胞肺癌治疗新局面， 助力患者更长生存获益

H空出世| 王启鸣教授：ASTRUM-005开启广泛期小细胞肺癌治疗新局面，助力患者更长生存获益