虽然随机对照试验（RCT）是循证医学的黄金标准，但并不能总是反映患者在真实世界中的真实状况，这限制了其可概括性和外部有效性。在常规临床实践中产生的真实世界证据（RWE），在确定严格控制的RCT条件的外部有效性方面越来越重要。由于可以为中医的临床疗效和安全评估以及高质量的证据支持提供新的方法，真实世界研究（RWS）在医学领域备受关注。本期【中医肿瘤资讯】带来了一项研究，讨论了什么是真实世界研究，并概述了真实世界研究的优势和局限。此外，研究人员还进一步阐述了在临床治疗癌症患者时，如何使用RWE为治疗决策提供信息。
一、什么是真实世界研究（RWS）和真实世界证据（RWE）？
真实世界研究是指在真实世界环境中收集与研究对象健康相关的数据（真实世界数据）的过程，或从预设的临床问题中提取的汇总数据，并通过分析获得获取药物使用情况和获益-风险的临床证据。真实世界数据是指除诊断、治疗和护理外，还定期收集的与患者身体状况相关的各种数据。并非所有真实世界的数据都可以在分析后成为真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据才能生成真实世界证据。真实世界证据是指通过恰当和充分分析适用的真实世界数据获得的关于药物使用和潜在获益-风险的临床证据，包括来自回顾性或前瞻性观察研究或干预研究的证据。RWS的特点是使用大规模样本数据、放宽纳入和排除标准、长期随访、关注真正的临床环境、根据患者的实际情况和意愿选择不同的干预措施，以及选择具有广泛临床意义的指标来评估结果。RWS已被广泛用于研究上市后药物的长期疗效评估、患者依从性、疾病特征、罕见的癌症亚型和特殊人群的研究。
真实世界研究的优势和局限
长期以来，人们一直坚信RCT是验证因果关系的最有效研究手段，也是测试疗效的金标准，这推动了研究的高内部真实性和准确性结论。但由于RCT外推性差，且样本量受不同疾病的限制，需要大量的资金、物力、人力和时间成本投入，难以实现可操作性和经济效益。
传统临床试验在促进中医现代化规范化方面发挥着至关重要的作用，但中医强调天人合一，尊重个体差异，并遵循证型的特点进行治疗，这决定了上述研究类型难以反映中医的疗效和特征优势。基于真实世界的环境，RWS的出现弥补了RCT的不足，RWS可以充分反映这些特征，为中医疗效评估和证据积累提供了新的途径和手段。虽然RWS有很多优势，但这种开放的、非随机的研究方法也有一些局限性。首先，由于缺乏随机化和内部真实性低，结果的可靠性将受到质疑。其次，观察者偏见会影响研究结果的质量，特别是中医证型和个人经验、自主性和随机性的差异。第三，由于随访时间长，患者的依从性可能不高。第四，有很多混淆因素，研究结果可能接近于无意义。第五，在某种程度上，由于这是一项观察性研究，没有采取干预措施，其研究有效性有一定的滞后。此外，它需要大量的研究样本，甚至多中心数据，与传统研究相比，它在数据收集方面有很高的难度，工作量巨大，数据异质性强，对统计方法的要求更高，因此如何确保研究证据的有效性是一项挑战。
表1. 真实世界研究和随机对照试验、队列研究和案例报告之间的区别
二、中医治疗癌症的真实世界证据
中医具有独特的诊疗优势，其临床疗效和安全性一直是中医领域研究的核心。然而，随着研究的不断深化，人们发现RCT无法满足中医的临床需求。近年来，如何科学客观地评估中医在真实世界中的有效性已成为临床研究的热门话题。作为随机对照试验的重要补充，真实世界研究是符合中医临床研究科学研究范式的方法之一。根据中医临床诊疗特点，收集了大量真实世界的数据，并纳入了临床上有意义的结果，以挖掘和评估中医在真实世界中的疗效和安全性。
大量研究证实了中医在临床实践中对癌症有显著影响，如可直接抑制肿瘤的发生发展、可减少化疗和放疗引起的副作用、可减少其他疗法的剂量等。一项根据台湾582799例成年癌症患者的真实世界研究结果显示，接受中医治疗的患者死亡率的调整风险比（aHR）明显低于未接受中医治疗的人群。这项研究表明，在癌症患者的临床诊断和治疗中，应更加关注中医药的使用。
表2总结了针灸和其他疗法治疗肿瘤有关的内容，表3总结了真实世界临床实践中的中西医的综合治疗，表4汇总梳理了在真实世界条件下中草药的抗肿瘤作用，表5整理了常见的瘤种及其证型。
表2. 针灸和其他疗法治疗肿瘤相关并发症和不良反应的治疗方法
表3. 中西医综合治疗在真实世界的临床实践
表4. 中医治疗常见肿瘤的结果
表5. 常见的瘤种及其证型
1、呼吸系统癌症
肺癌是呼吸系统最常见的恶性肿瘤，占呼吸道肿瘤的大多数。补中益气汤、香砂六君子汤、百合固金汤、贝母、杏仁和葛根分别是治疗肺癌最常用的中草药配方和中药。一项真实世界研究包括2006年至2012年期间新诊断的1988例局部晚期转移性肺腺癌患者，接受了一线治疗吉非替尼或埃洛替尼以及中草药作为辅助治疗。与未接受中草药的患者相比，使用中草药≥180天的患者的死亡率显著降低，这意味着在使用一线TKI治疗的晚期肺腺癌患者中，辅助中草药治疗可以提高整体生存率和无进展生存率。此外，另一项研究表明，清燥救肺汤是在真实世界中降低肺癌死亡率的有效方。
2、消化系统癌症
消化系统最常见的肿瘤是结直肠癌、胰腺癌、肝癌、肝内胆管癌和胃癌。一项研究根据是否在真实世界中服用中草药（主要是中药白花蛇舌草和中药方香沙六君子汤），共有13,943例胰腺癌患者被分为两组。结果表明，使用补充中草药的胰腺癌患者的预后更好，接受中药超过90天的患者的死亡率危险比不接受中药治疗的患者低得多。此外，一项关于中医治疗肝癌的真实世界研究分析了肝癌患者常用的中草药治疗及其对肝癌患者生存的影响。事实证明，加味逍遥散和柴胡疏肝汤是提高整体生存率以及显著提高肝癌患者存活率的最有效的中药配方。另一项关于胃癌的研究结果证明，补充中药（主要是中药白花蛇舌草和香砂六君子汤）可以显著提高胃癌患者的存活率。
3、乳腺癌
乳腺癌（BC）是美国女性第二大最常诊断的癌症，也是全球女性死亡的主要原因。来自台湾的一项真实世界研究包括79,335例乳腺癌患者，根据他们是否在确诊后28天内服用了80克以上的丹参分为两组。研究结果表明，高剂量或更长时间使用丹参对乳腺癌患者有保护作用。此外，根据他们在接受激素治疗时是否使用中药，将雌激素受体阳性乳腺癌患者分为两组。中医的使用确实支持了中医在乳腺癌相关死亡率方面的潜在优势。他莫西芬是雌激素受体阳性乳腺癌患者的常见药物，但很容易诱发子宫内膜癌和各种不良反应。加味逍遥散和舒经活血汤显著提高了雌激素受体阳性乳腺癌患者的整体生存率，并降低了他莫昔芬诱导的子宫内膜癌的风险。
4、其他癌症
中草药在治疗其他癌症方面也发挥着重要作用。白花蛇舌草和加味逍遥散分别是治疗宫颈癌最常用的单味中药和中药方。治疗后，与不使用中草药的宫颈癌患者相比，服用中草药的宫颈癌患者的存活率显著提高。一项研究使用台湾国家健康保险研究数据库，在2001年至2011年期间对头颈癌（HNC）患者进行了真实世界的回顾性队列研究。结果表明，中草药的应用与全因死亡率降低32%显著相关。长期服用中草药的患者死亡率较低。另一项研究通过是否服用中草药作为暴露因子，收集了595例III～IV期食管癌患者，并根据服用或不服用中草药将他们分为两组。通过分析患者的随访生存时间和预后因素，结果表明，中草药可以延长IV期食管癌患者的生存时间，服用中草药是IV期食管癌患者存活时间的独立因素。
三、讨论
在中国，每年有400多万人被诊断出患有癌症，发病率和死亡率位居世界第一，并已成为严重危害人类健康的重大公共卫生问题。常规治疗方案包括手术切除、化疗和放疗，此外包括免疫疗法和靶向治疗在内的新治疗方案正在不断发展，但它们也会带来不同程度的复发和副作用。作为中医的发源地和使用最广泛的国家，中国80%以上的癌症患者或多或少接受了中医治疗，这表明中医在治疗恶性肿瘤方面具有不可替代的地位和重要性。中医在治疗癌症方面经验丰富，对临床内各种常见肿瘤有明确的疗效。此外，中医对手术、化疗和其他治疗以及一些癌前病变引起的副作用也有一定的缓解作用。大量研究还证明，包括中药、针灸以及其他中医治疗方法具有抗肿瘤作用。中草药的抗肿瘤机制如图1所示。
图1. 中医的抗肿瘤机制
真实世界的研究自成立以来一直受到全球关注，因为它与临床实践保持一致。中国、美国和欧洲国家相继通过了一系列政策法案，以支持RWS的发展。毫无疑问，真实世界的概念被临床研究人员广泛接受，RWS引爆了全球研究热潮。RWS在医学领域与人类生命和健康密切相关，医学领域是临床问题导向的研究，涉及诊断和治疗过程的所有阶段，如疾病病因、诊断、治疗、预后和临床预测模型，这将压倒性地提高患者的生活质量和健康。
尽管已经对中医治疗癌症的临床疗效和机制进行了回顾，但中医在真实世界的临床疗效仍有待研究。在中医领域，RWS主要用于评估中西医结合处方的有效性和安全性，或分析“药物”、“药物综合征”和“疾病综合征”之间的关系。就研究方法而言，应用最广泛的方法是观察研究。统计分析方法与传统临床研究基本相同，但需要专注于控制偏移和混淆因素。从研究需求的角度来看，RWS是一种新的研究方法，不是现有类型研究的替代品，而是补充。
总而言之，RWS在未来中医领域的应用潜力巨大，将解决更多与临床实践密切相关的问题。期望未来能够发现、调整和应用更好的设计和分析方法，更好地解决RWS应用的局限性和问题。
1、Peng L, Zhang K, Li Y, Chen L, Gao H, Chen H. Real-World Evidence of Traditional Chinese Medicine (TCM) Treatment on Cancer: A Literature-Based Review. Evid Based Complement Alternat Med. 2022 Jun 29;2022:7770380. doi: 10.1155/2022/7770380. PMID: 35815277; PMCID: PMC9259235.
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