“食管癌文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。本期将分享3项食管癌免疫治疗相关研究，第一项Ⅰb期研究探索了Futibatinib联合帕博利珠单抗后线治疗晚期食管癌的抗肿瘤活性及耐受性；第二项研究旨在探索安罗替尼联合PD-1抑制剂二线及以上治疗晚期食管鳞癌的疗效和安全性。第三项研究则是一项CD40激动剂——Sotigalimab联合新辅助放化疗治疗可切除食管和胃食管交界处癌的多中心Ⅱ期研究。这些研究的结果如何？又为食管癌临床治疗带来怎样的指导价值与意义？【肿瘤资讯】有幸邀请到南京鼓楼医院的任伟教授，解读研究进展，阐述临床意义，探索发展方向。
本期特邀专家—任伟教授
医学博士，副主任医师
南京鼓楼医院肿瘤中心食管癌亚专科组长
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会委员
中国医师协会放疗医师分会食管癌学组委员
北京癌症防治协会食管癌专委会委员
北京癌症防治协会食管癌青委会常委
江苏省抗癌协会食管癌专委会委员
江苏省医师协会临床精准医疗专委会肿瘤MDT学组委员
南京医学会放射肿瘤治疗学专委会委员
南京江北新区医学会肿瘤专委会委员
2006至2007年至中国医学科学院肿瘤医院放疗中心研修精确放疗，2014年曾至美国Monmouth医学中心学习TOMO放疗，擅长全身恶性肿瘤B超、CT影像学引导下各种穿刺活检及微创治疗技术，建立“改良的CT和激光双定位下标准化经皮穿刺切割活检SOP”，擅长联合应用三维适形放疗、调强适形放疗、IGRT、ART、SRS/SRT、SBRT/SABR、ISABR、ABC呼吸门控放疗、TOMO螺旋断层放疗及低剂量脉冲放疗在内的精确放疗技术和同步化疗、免疫为主的综合抗肿瘤治疗，尤其在食管癌等胸部肿瘤的放化疗、免疫综合治疗等方面，有较深入的研究和实践
在肿瘤专业期刊上发表文章30篇，其中SCI文章9篇/中华3篇，参编医学专著4部，作为分中心PI参与食管癌PD-1全国及全球多中心Ⅲ期研究5项，主持/参与各级课题5项等。
Futibatinib联合帕博利珠单抗治疗晚期或转移性实体瘤患者的Ⅰb期研究：食管癌患者中的耐受性和抗肿瘤活性结果[1]
背景和目的：
1. 免疫治疗在晚期食管癌中已获得突破性结果，可以显著降低死亡及复发风险。
2. 成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR）抑制剂可能通过直接作用于肿瘤细胞或改变肿瘤微环境，从而增加肿瘤细胞对ICIs的敏感度。
3. 临床前的小鼠模型研究结果显示，联合ICIs和FGFR抑制剂可以增加抗肿瘤活性及延长生存。
4. 本研究为日本晚期或转移性实体瘤患者接受Futibatinib联合帕博利珠单抗治疗的Ⅰb期研究，探寻Futibatinib联合帕博利珠单抗在晚期后线接受/未接受ICI治疗患者中的抗肿瘤活性及耐受性。
方法：
研究分为两个阶段，一阶段为可行性研究阶段，入组晚期/进展期实体瘤患者，二阶段为扩展阶段，入组食管癌患者，并根据之前是否接受过ICI的治疗情况分为两个队列。
结果：
截至2021年11月29日，共入组30例患者：可行性研究阶段，11例患者入组。扩展阶段，9例患者入组队列A，10例患者入组队列B。
在扩展阶段 （n=19），89%的患者为食管鳞状细胞癌（ESCC）；11%为腺癌。所有患者均接受≥1线治疗。
剂量限制毒性（DLT） 和安全性：
在第1周期未观察到DLT。
最常见的治疗相关不良事件（TRAE，所有级别，3级）为高磷血症 （91%，27%）、恶心 （36%，0%） 和腹泻（27%，0%）。未发生4级或5级TRAE。未因TRAE跳过或延迟帕博利珠单抗给药，36%的患者因TRAE中断 Futibatinib 给药。
扩展阶段：
队列 A 客观缓解率（ORR）为44%，疾病控制率（DCR）为78%，中位至缓解时间（TTR） 为60天（35~74天）；
队列 B ORR为20%，DCR为60%，中位TTR为34天（32~35天）。
该中期分析中观察到的肿瘤活性符合第1阶段的决策标准，因此，队列A和B的患者将继续进行至扩展阶段的第2阶段。
结论：
1．在晚期或转移性实体瘤患者中，Futibatinib+帕博利珠单抗联合治疗可耐受且可行。
2. 研究的可行性阶段未观察到DLT，将Futibatinib 20mg QD + 帕博利珠单抗 200 mg Q3W 确定为推荐剂量。
3. 在ICI初治和ICI难治性晚期或转移性食管癌患者中均观察到初步的抗肿瘤活性；且无论组织学（鳞癌或腺癌）如何，均可观察到肿瘤缓解。
食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，2020年发病和死亡例数分别排第8和6位。近年来，局部晚期可手术切除食管癌采用新辅助放化疗序贯手术，5年生存率可提高至47.0%~59.9%；局部晚期不可切除食管癌采用同期放化疗，5年生存期可达到26.0%~44.3%。但晚期转移性食管癌，采用单纯的联合化疗，5年生存率仅为5.2%，预后极差。免疫治疗时代，免疫检查点抑制剂在晚期转移性食管癌中取得令人瞩目的疗效。食管癌二线及以上治疗使用PD-1抑制剂已经成为推荐选择，但PD-1单抗单药用于晚期食管癌二线治疗的有效率仅为16.7%~20.3%，中位生存期为8.2~10.9个月，对比标准化疗降低约22%~30%的死亡风险。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂可通过直接作用于癌细胞或通过改变肿瘤微环境提高ICIs治疗的敏感，临床前小鼠动物模型实验亦证实lCls与FGFR抑制剂联合给药可增强抗肿瘤免疫治疗效果并改善生存率；因此，积极探索联合使用FGFR抑制剂和lCls是潜在提高ICIs疗效的新策略。Futibatinib（TAS-120）是一种口服、高选择性、强效、不可逆的 FGFR1-4 抑制剂，在各种FGFR突变细胞系和异种移植模型中显示出显著的临床前抗肿瘤活性。既往在一项全球Ⅰ期剂量递增/扩展研究 （NCT02052778） 和一项日本Ⅰ期研究（JapicCT-142552） 中，Futibatinib在众多伴有FGFR突变的晚期实体瘤患者中表现出可管理的安全性和抗肿瘤活性，并将Futibatinib 20mg 每日一次（QD）确定为Ⅱ期试验推荐剂量。一项FOENIX-CCA2的Ⅱ期研究进一步证实了Futibatinib在既往接受过治疗的携带FGFR2融合/重排的晚期肝内胆管癌患者中的疗效（ORR为41.7%）和安全性，从而获得了美国食品药品监督管理局的突破性疗法认定；基于这些结果，在美国、欧盟和日本提交了Futibatinib的新药申请。本项研究是开放标签、多中心、非随机Ⅰb期研究，评估了Futibatinib联合帕博利珠单抗用于日本晚期或转移性实体瘤（包括食管癌），本研究包括可行性阶段（晚期/转移性实体瘤患者）和扩展阶段（基于既往ICl 治疗入组的2个食管癌队列），在食管癌患者中评价了该联合方案的初步抗肿瘤活性。该研究中，针对二线甚至更后线的难治食管癌患者，AB两组分别达到了44%、20%的ORR，对比于既往的标准治疗有效率，ORR有明显提高；队列A为ICIs初治的食管癌患者，Futibatinib联合ICIs后将ORR提高至44%，尤其是在队列B中，既往接受过免疫治疗进展的患者，使用Futibatinib联合ICIs的方式仍然获得了20%的肿瘤缓解，展示了该联合治疗方式的疗效优势。本研究在晚期或转移性实体瘤患者中，Futibatinib联合帕博利珠单抗方案耐受且可行，且可行性阶段未观察到DLT，确定Futibatinib 20mg QD + 帕博利珠单抗200mg Q3W为推荐剂量。在ICIs初治和ICls难治性晚期或转移性食管癌患者中均观察到初步的抗肿瘤活性，且无论组织学（鳞癌或腺癌）如何，均观察到肿瘤缓解。但本研究毕竟是Ⅰb期小样本研究，期待后续大样本报道。
安罗替尼联合PD-1抑制剂对比安罗替尼单药二线及以上治疗晚期食管鳞状细胞癌疗效和安全性：一项回顾性研究[2]
背景和目的：
1. CSCO指南推荐单用免疫抑制剂或者安罗替尼抗血管生成作为食管癌二线及以上治疗。
2. 血管内皮生长因子可以通过抑制DC的成熟、增强CD8+ T细胞中抑制检查点的表达，以及增加MDSC等抑制性细胞的表达产生抑制性环境。抗血管生成治疗可以阻断上述作用，改善肿瘤抑制性微环境，进而与免疫检查点抑制剂产生协同作用机制。
3. 本研究比较了安罗替尼抗血管生成与PD-1抑制剂联合治疗相较于单纯安罗替尼治疗，二线级以上线治疗晚期ESCC，在疗效方面是否存在优势，以及安全性的情况。
方法：
在2019年1月至2021年2月期间，回顾性分析了98例在河南肿瘤医院接受安罗替尼+ PD-1抑制剂或安罗替尼单药治疗作为二线及以上治疗的晚期ESCC患者。
接受安罗替尼加PD-1抑制剂治疗的患者分组为队列A（n=48），而接受安罗替尼单药治疗的患者为队列B（n=50）。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括ORR、DCR和毒性。
结果：
数据收集至2021年5月1日，队列A的中位随访时间为9.30个月（8.23~10.37个月），队列B的中位随访时间为11.10个月（7.82~14.38个月）。
1. 对于晚期ESCC患者，队列A的PFS明显优于队列B：5.40个月 vs. 3.00个月，P<0.001。
2. 两组的ORR无显著差异：23.9% vs 10.4%，P=0.082。
队列A的DCR明显优于队列B：71.7% vs. 47.9%，P=0.019。
3. 安全性：两组TRAE均以1~2级为主。
队列A患者的1~2级甲状腺功能减退率明显高于对照组（P=0.034）。
两组患者3~4级TRAE发生率相似（A组20.8%，B组14%，P=0.372）。
结论：
安罗替尼联合PD-1抑制剂显示出良好的生存结果，且相比于安罗替尼单药治疗有更高的DCR，以及更高的ORR趋势，且整体安全性可控。安罗替尼联合PD-1抑制剂可作为晚期ESCC二线或以上线治疗新选择。
PD-1抑制剂和安罗替尼都是CSCO食管癌指南中ESCC二线及以上治疗推荐的标准治疗方案。PD-1抑制剂和安罗替尼二线治疗晚期食管癌的代表性研究包括KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT、RATIONALE 302、ORIENT-2和ALTER-1102等。虽然以上研究均达到其设定的统计学目标，单药PD-1二线治疗的mOS为7.2~10.9个月，但PFS普遍较低，仅为1.6~2.2个月；而安罗替尼二线治疗ESCC，其PFS为3.02月，显著高于安慰剂组的1.41个月，但OS优势不明显，并没有比安慰剂组显著提高。
既往有研究表明，抗血管生成治疗对于肿瘤微环境存在双刃剑效应，即低剂量VEGFR阻滞剂，可促进肿瘤异常血管正常化，提高肿瘤血供量，改善肿瘤乏氧状态，从而提高放化疗及免疫治疗疗效；而高剂量VEGFR阻滞剂长期使用会过度抑制血管生成、造成乏氧状态，导致抑制性免疫微环境。亦有研究提出安罗替尼对免疫微环境的正向促进作用与其剂量呈正相关。但安罗替尼和PD-1单抗联合应用，其实际结果仍需通过实践来佐证。该研究中联合用药组的PFS和DCR明显优于单用安罗替尼组，ORR具有统计学差异的趋势。这样的结果，可能与两种治疗方式互相取长补短，安罗替尼弥补了PD-1单抗治疗后PFS的劣势，而PD-1单抗免疫治疗的拖尾效应，又恰好补全安罗替尼治疗后OS没有优势的短板，但仍需要该研究后续OS的随访结果。
在该研究中我们还发现，联合治疗组之前也有1/3的患者之前接受过免疫治疗，而再次使用免疫治疗仍然可以获得一定程度的获益。可能和VEGFR抑制剂与免疫治疗的协同作用相关，存在一定程度的逆转免疫耐药的可能性。在该研究中，对PD-L1 CPS评分与生存也做了分析。整体来讲，CPS评分＜1、＜5、＜10患者的mPFS要低于≥1、≥5、≥10患者的mPFS。但是对于≥1、≥5、≥10的患者，三组取得了相似的mPFS值，提示我们使用CPS单一评分预测免疫治疗疗效仍存在一定的局限性，仍需开发多重联合生物标记物来指导疗效。
Sotigalimab （CD40激动剂）联合新辅助放化疗治疗可切除食管和胃食管交界处癌的多中心Ⅱ期研究[3]
背景和目的：
1. 术前新辅助放化疗已成为可切除食管癌的标准治疗手段。与单独手术相比，可提高R0切除率和OS。
2. 新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR）与显著改善OS相关。CROSS及其他研究数据显示，标准放化疗（CRT）后腺癌和鳞癌的pCR率分别为19%~23%和42%~49%。
3. 当前免疫治疗已应用于食管癌/GEJ癌的晚期和术后辅助治疗模式中。
4. Sotigalimab是CD40激动剂单克隆抗体，能够通过激活树突状细胞（DC）、T细胞、NK细胞、B细胞和M1巨噬细胞诱导和提升抗肿瘤免疫应答。单药Sotigalimab在既往未经免疫治疗的晚期黑色素瘤患者中显示出良好的临床活性。
5. 本研究探讨了Sotigalimab联合新辅助CRT治疗食管/胃食管结合部癌患者的安全性和有效性。
方法：
结果：
1. 基线特征：
2018年2月至2021年12月期间，共有34例患者入组。1例患者因不耐受紫杉醇，在首次Sotiga前退出。
其中发亚洲人群占15%；GEJ为45%。
诊断时疾病最常见分期为III期（67%），另有24%的患者为IVA期。
2. 疗效（n=29）：
不同治疗给药方案的pCR率：A=66.7%（2/3），B=30%（3/10），C=37.5%（6/16）
pCR率（按剂量）：Sotiga 4剂=41.2%（7/17）；3剂=33.3%（4/12）
ESCC（n=5）的pCR率为60%。
3. 安全性：
未见与Sotiga相关的AE直接导致治疗停止。
16例患者（48.5%）至少经历1次SAE（34例事件），其中至少6例可能与Sotiga有关（3例CRS、1例恶心呕吐、1例吞咽困难和1例吉兰-巴雷综合征）。
3例患者出现短暂3级细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）。通过延长非甾体抗炎药和抗组胺药可预防和缓解CRS症状。仅2例患者使用了Tocilizumab。
没有与新辅助CRT/Sotiga相关的致命性AE。在报告的7例死亡病例中，5例因为疾病进展，1例因为手术相关并发症（乳糜漏和肺炎），1例因为与肿瘤无关疾病。
4. 相关发现：
在A组和B组中，患者在接受Sotiga给药的1~2周内接受肿瘤活检。
通过lonPath分析样本的免疫细胞标记物，包括CD45、T细胞、单核细胞和DCs/APCs。
单次Sotiga给药后，观察到显著的炎症反应；在达到pCR的患者中，炎症反应的数量更高。
结论：
1．在可切除食管/胃食管交界处癌手术患者的新辅助治疗中，Sotiga联合标准放化疗的安全性和耐受性良好：与历史数据相比，Sotiga联合放化疗获得了良好的pCR率。
2. 在鳞癌和腺癌组织学亚组中观察到了有希望的结果，期待无复发和总生存率的成熟数据。
3. 导入单次剂量的Sotiga单药治疗诱导了肿瘤的炎症反应，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。
新辅助治疗是当今可切除局部晚期食管癌的标准治疗。新辅助化疗代表研究有日本的JCOG 9907研究，其2周期FP方案新辅助化疗后5年生存率为55%，今年新报道的JCOG 1109研究，采用3周期DCF新辅助化疗后，其5年生存或将超过60%。新辅助放化疗的代表研究主要为荷兰的CROSS和中国的NEOCRTEC 5010研究，其报道的5年生存率分别为47%和59.9%。目前，由于新辅助放化疗具有更高级别的循证医学支持，因此成为美欧和中国指南中的首选推荐。但目前仍存在如下问题：1）新辅助放化疗，在中国临床上的普及率仍较低，其原因包括中国的局部晚期食管癌不同于美欧以EGJ腺癌为主，而以胸段ESCC为主，放化疗后对于手术时纵隔部位的解剖存在一定影响，同时放化疗耗时长、经济费用高、放疗对于心脏的长期损伤等；2）CROSS研究的复发模式分析表明，新辅助放化疗后，非pCR患者其局部复发和远处转移仍较高，尤其是远处转移率和单纯手术组相比，并没有明显下降，表明现有新辅助放化疗中同步化疗太弱，无法满足全身远处肿瘤控制的效果，亟待加强。
免疫治疗时代，鉴于PD-1单抗联合化疗在晚期转移性食管癌一线治疗中的成功，尤其是ORR可提高至60%~70%的高反应率，因此，大量免疫治疗联合化疗/放化疗作为新辅助治疗的研究正在如火如荼的进行。比较有代表性的研究包括，新辅助放化疗同步PD-1单抗的PERFECT、PALACE-1、SCALE-1研究，新辅助放化疗辅助PD-1单抗的CheckMate 577，新辅助化疗联合PD-1单抗的NICE-1、NIC-ESCC2019、TD-NICE、KEYSTONE-001等。目前的研究多为小样本及近期疗效报道，其中免疫联合化疗，其pCR率大概在30%~40%，而免疫治疗联合新辅助放化疗的pCR率更高，达到55%或以上；安全性均尚可控，但这仍需要大样本长期的随访结果来评估。与此同时，越高的pCR是否能成功转化为更高的长期OS，这是一个值得思考的问题，至少从JCOG 1109研究来看，长期OS不光取决于pCR率的高低，可能还与高质量、规范系统的R0手术切除及强有力的全身治疗休戚相关。
CD40激动剂是一种新型免疫治疗药物，能够通过激活树突状细胞（DC）、T细胞、NK细胞、B细胞和M1巨噬细胞诱导，提升抗肿瘤免疫应答。单药CD40激动剂Sotigalimab在既往未经免疫治疗的晚期黑色素瘤患者中显示出良好的临床活性。在本研究中，Sotigalimab联合标准放化疗在可切除食管/胃食管交界处癌手术患者的新辅助治疗中，显示出良好的安全性和耐受性。尤其让人印象深刻的是，ESCC新辅助放疗联合Sotigalimab的数据，其pCR率高达60%，数据上不劣于或甚至高于联合PD-1单抗的pCR率，这是一个令人鼓舞的结果。不过其样本量比较少，期待更大样本的研究数据后续报道。此外，近一半的患者出现至少一次的严重不良事件（SAE），说明在安全性方面还需要进一步的探索。在此研究中，还设计了样本的免疫细胞标记物的分析，通过治疗前后的多重荧光免疫组化分析发现，单次Sotiga给药后，即可观察到肿瘤内显著的炎症反应，在达到pCR的患者中，炎症反应的数量更高，提示CD40激动剂加入后可以使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，提升抗肿瘤免疫应答。因而，对于CD40激动剂可逆转“冷肿瘤”的作用，可在免疫耐药逆转领域，开展更深入的研究探索。
[1]. Kei Muro,1 Ken Kato,2 Keisho Chin,et al.Phase Ib study of futibatinib plus pembrolizumab in patients with advanced or metastatic solid tumors: Tolerability results and antitumor activity in esophageal carcinoma. 2022 ESMO 1241P.
[2]. Liu Y, Ge Q, Xu S, Li K, Liu Y. Efficacy and safety of anlotinib plus programmed death-1 blockade versus anlotinib monotherapy as second or further-line treatment in advanced esophageal squamous cell carcinoma: A retrospective study. Front Oncol. 2022 Aug 17;12:942678.
[3]. Andrew H. Ko1, Marcus Smith Noel2, Joseph Chao3, et al.A Multicenter Phase 2 Study of Sotigalimab (CD40 Agonist) in Combination With Neoadjuvant Chemoradiation for Resectable Esophageal and Gastroesophageal Junction (GEJ) Cancers. 2022 ESMO 1229P.
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