2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会成功落下帷幕。消化道肿瘤研究在本届ESMO大会上“多点开花、精彩纷呈”，靶向治疗更是大放异彩。为进一步分享国际前沿进展、共话国内消化道肿瘤诊治新方向，POST-ESMO：消化道肿瘤学术研讨会在线上成功举办。本次会议携手国内多位消化道肿瘤治疗领域专家，解读最新研究成果、探讨诊疗新策、展望未来新生。现将会议内容整理如下，供读者交流讨论。
主席致辞
中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授在致辞中表示，非常荣幸受邀参加拜耳消化道肿瘤学术研讨会，与各位同道线上相聚，聚焦ESMO前沿进展、相互借鉴、鼓励、帮助。
北京大学肿瘤医院沈琳教授致辞表示，拜耳在消化道肿瘤领域的产品布局全球和中国，在创新药物研发及学术推广中承担了重要的角色，期待相关临床研究结果能够产生更加深远的影响。
中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授表示，今天的会议将聚焦于消化道肿瘤的热点问题，关注国内外研究的前沿进展，相信可以引发思考，启发并协助今后工作更加顺利地开展。
华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授发表致辞，序贯探索，热点解读、联合治疗，今日研讨会的内容如此丰富，专家学者们深入的探讨对临床工作一定能够产生很大的帮助。
海军军医大学附属长海医院张卫教授致辞道，关注ESMO最新研究结论、前沿进展，并开展深入解读对中国医生了解消化道肿瘤治疗进展有巨大帮助。感谢拜耳公司接连推出的创新药物，为提高肿瘤患者生存预后不断提供新武器。
前沿速递 致达肠远
该环节由北京大学肿瘤医院邢宝才教授、复旦大学附属肿瘤医院郭伟剑教授、四川大学华西医院曹丹教授、河南省肿瘤医院杨树军教授主持。
江苏省肿瘤医院朱梁军教授介绍了2022 ESMO结直肠癌（CRC）治疗新进展。最大限度延长患者生存是mCRC治疗的原则之一，合理的排兵布阵、序贯用药将有利于最大限度延长患者生存；目前多项相关研究也在积极探索。本次ESMO年会上公布的FRESCO-2研究[1]中，呋喹替尼三线及以上治疗难治性mCRC较安慰剂显著改善患者生存获益，中位总生存（OS）分别为7.4个月vs 4.8个月。研究中，既往使用过瑞戈非尼比例约50%，亚组数据提示，与未使用瑞戈非尼相比，瑞戈非尼经治者再使用呋喹替尼治疗的患者死亡率（降低38%）和疾病进展风险（降低72%）具有降低更多的趋势。呋喹替尼Phase1/1b研究[2]同样提示，瑞戈非尼序贯呋喹替尼可进一步提升呋喹替尼的疗效，中位OS及无进展生存（PFS）均有效延长。北京大学肿瘤医院开展的一项真实世界研究[3]显示，瑞戈非尼序贯呋喹替尼的中位OS超28个月，较呋喹替尼序贯瑞戈非尼延长OS达近10个月（P=0.024）。同样，意大利学者的研究[4]显示瑞戈非尼-TAS-102序贯OS达27个月，较TAS-102-瑞戈非尼序贯多延长OS 7个月。瑞戈非尼多靶点，改善肿瘤微环境，后续治疗比例达70%，是结直肠癌三线治疗的良好选择。结直肠癌临床治疗策略的优化仍在不断探索，期待后续能有更多研究数据带来更多证据支持。
中山大学附属第六医院邓艳红教授分享了2022 ESMO CRC免疫治疗新进展。微卫星稳定（MSS）型mCRC通常被认为是典型的“冷”肿瘤，免疫单药常常无效，联合治疗可能疗效更佳。目前在MSS型mCRC中用于克服免疫耐药和增强免疫应答的联合方法包括：免疫联合化疗、放疗和靶向(例如抗血管)，双免等。日本REGONIVO[5]及中国REGOTORI研究[6]均提示瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂单药治疗MSS型mCRC疗效良好。瑞戈非尼全方位抑制抗血管生成作用靶点（PDGFR、FGFR 、TIE-2 、EGFR 、VEGFR1-3），使血管正常化，改善肿瘤免疫微环境；独特靶向p38MAPK/Creb1/Klf4通路、抑制CSF-1R，解除M2型肿瘤相关巨噬细胞免疫抑制；靶向RAF，下调免疫抑制因子表达。一项I期研究[7]显示瑞戈非尼联合双免的中位OS超20个月，值得期待。瑞戈非尼全面增敏免疫，是TKI联合免疫治疗良好搭档。
中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授解读2022 ESMO mCRC精准治疗新进展。精准治疗是晚期肠癌领域的大势所趋，以分子标志物为指导的精准治疗为mCRC带来临床获益。微卫星高度不稳定（MSI-H）型mCRC患者NTRK基因融合发生率较高（1%-5%）。既往研究显示拉罗替尼治疗成人及儿童TRK融合实体瘤表现出快速持久缓解，延长生存且长期安全性良好。本次ESMO大会上，一项拉罗替尼3年长期随访研究[8]对三项临床试验中拉罗替尼治疗的非原发性中枢神经系统（CNS）TRK融合肿瘤的前164例成人/儿童患者进行了整合分析。研究结果显示ORR为74%，且各瘤种均有效，14例伴有CNS转移的患者客观缓解率（ORR）为86%，109例成人患者ORR 为67%；中位缓解时间为1.8个月，中位缓解持续时间为34.5个月；中位PFS达32个月，中位OS未达到。治疗相关不良事件（TEAEs）主要为1-2级，提示拉罗替尼治疗安全性良好。患者内部比较数据(中位GMI 7.2)也进一步证实了拉罗替尼治疗可为TRK融合实体瘤患者带来临床获益。
讨论环节中，青岛大学附属医院刘自民教授、贵州省人民医院谭诗生教授、广东省中医院张海波教授、江苏省肿瘤医院李晟教授针对mCRC靶向治疗排兵布阵、MSI免疫治疗、MSS最佳联合策略、精准治疗等议题展开了深入的探讨。
全域感知 热点精读
该环节由北京协和医院白春梅教授、山东第一医科大学附属肿瘤医院牛作兴教授、中国科学技术大学附属第一医院胡冰教授、福建省肿瘤医院杨建伟教授、深圳市人民医院许瑞莲教授主持。
南方医科大学南方医院石敏教授介绍了瑞戈非尼联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗（RIN方案）治疗化疗耐药性MSS型mCRC的I期临床研究结果[7]。pMMR/MSS型CRC占比高，因其肿瘤微环境导致免疫单药疗效不尽如人意。既往研究显示双免治疗曙光初现。该研究分为剂量探索和剂量扩展两个部分，共入组29例患者，研究的主要终点为安全性和耐受性。结果显示总人群中位OS 19.6个月，中位PFS 4个月；无肝转移患者中，中位PFS为5.0个月，中位OS尚未达到，但已超过20个月；用药安全性良好。就研究数据而言，RIN是目前TKI联合免疫治疗中是延长中位OS最长的方案，尚需要进一步的临床研究探索瑞戈非尼联合双免的疗效。郑州大学第一附属医院秦艳茹教授、吉林省肿瘤医院任既晨教授点评，瑞戈非尼联合双免疫疗法或成为未来MSS型mCRC患者获得更高生存获益的重要研究方向。
四川省人民医院潘海霞教授分享了瑞戈非尼剂量优化对复发/难治性mCRC治疗比较结果的影响研究[9]。这是一项网络荟萃分析研究，以POSTER形式于本次ESMO年会公布，结果显示，与最佳支持治疗相比，瑞戈非尼80mg起始递增方案中位OS延长>3个月，与TAS-102相比中位OS延长2.3个月，与呋喹替尼相比中位OS延长2.1个月。瑞戈非尼80mg起始递增方案与呋喹替尼相比，常见的3+级事件相当，但药物相关死亡更少；与TAS-102相比，瑞戈非尼的血液学毒性更低，故更具优势。中国多项真实世界研究证实，无论单药或联合，瑞戈非尼120mg维持剂量的生存获益更佳，中位OS最长超16个月。瑞戈非尼手足皮肤反应的发生率随时间下降，塞来昔布、氯倍他索软膏/中药外洗等手段可有效预防和对症治疗，进而为患者带来更大生存获益。四川省肿瘤医院卢进教授、南昌大学第一附属医院项晓军教授作出点评，针对患者制定个体化剂量方案、早期发现药物不良反应并及时处理，是保证瑞戈非尼长期维持治疗的重要举措。
北京大学人民医院董雷教授带来一项多中心Ib期试验(RECAP)SAKK 41/16——瑞戈非尼和卡培他滨联合放疗新辅助治疗局部晚期直肠癌（LARC）[10]。25例T3-4和/或N+M0直肠癌且DYPD野生型患者被纳入研究。其中24例接受手术，1例患者因临床完全缓解（CR）未手术，所有患者均为R0切除，8例患者达到主要终点Dworak 3级和4级npCR/pCR。瑞戈非尼治疗未出现4/5级毒性，所有患者手术质量良好。长程放化疗联合瑞戈非尼新辅助治疗LARC疗效良好，不劣于经典全程新辅助治疗方案，且安全性可管理。目前REGINA研究瑞戈非尼联合纳武利尤单抗和短程放疗新辅助治疗中危II-III期直肠癌的II期试验正在进行，期待阳性结果能够进一步为患者带来福音。云南省肿瘤医院谢琳教授、江南大学附属医院茆勇教授点评时提到，瑞戈非尼改善肿瘤免疫微环境，联合放化疗协同增效，为LARC新辅助治疗提供更优方案。
首都医科大学附属北京朝阳医院葛洋教授介绍了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗复发性/转移性实体瘤的II期研究: ESCC队列结果[11]。ESCC队列共纳入37例患者，其中30例接受了联合方案治疗。在29例疗效可评估的患者中，ORR为43% (CR 10%，客观缓解（PR）33%)，中位PFS 6.9个月。在7例TPS≥1%的PD-L1阳性患者中，ORR为71%；在14例TPS<1%的PD-L1阴性患者中，ORR为36%。无4/5级TEAEs。该研究结果提示瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗复发性/转移性实体瘤患者疗效肯定，为食管鳞癌患者提供更多的治疗选择。目前，探索性生物标志物分析正在进行中，其通过多重免疫组化和基因表达来探索肿瘤浸润和激活模式，结果令人期待。西安交通大学第一附属医院锁爱莉教授、常州市第一人民医院胡文蔚教授点评，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的经典组合在新瘤种中的又一次尝试让我们看到了TKI+抗PD-1单抗模式在食管鳞癌二线治疗中占有重要的一席之地。
苏州大学附属第二医院张玉松教授分享了一项瑞戈非尼联合纳武利尤单抗/FOLFOX一线治疗HER2阴性胃食管癌的研究[12]。REGONIVO、REPEAT研究提示瑞戈非尼联合纳武利尤单抗/化疗治疗晚期胃癌疗效令人鼓舞。该项II期研究显示，29/35例患者有可测量病变，疾病控制率97%、ORR 66%（CR 7%），中位PFS: 13.0个月、中位OS未达到，治疗安全性可控。瑞戈非尼联合纳武利尤单抗/化疗初步表现出一线治疗HER2阴性晚期胃食管癌疗效，为更多患者带来获益。目前有多项瑞戈非尼联合免疫±化疗治疗晚期胃食管癌进行中研究，期待III期前瞻性临床研究进一步证实其不凡疗效。四川省肿瘤医院金永东教授、中日友好医院李园教授点评道，胃癌免疫治疗正在不断做加法，瑞戈非尼联合免疫再联合化疗的新策略在一线治疗HER2阴性胃食管癌中的研究结果让人眼前一亮。
总结
徐瑞华教授、沈琳教授、刘云鹏教授、袁响林教授、张卫教授总结，ESMO大会上消化道肿瘤最新研究进展覆盖广泛，反应了全世界对消化道肿瘤的高关注度。瑞戈非尼在消化道肿瘤治疗中显示出独有的优势，其最佳剂量、序贯模式、联合治疗的稳健探索使得消化道肿瘤患者展望无限生机。
本文由沈琳教授，刘云鹏教授，袁响林教授，张卫教授审校
1. Dasari NA, et al. FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. 2022 ESMO Abstract LBA25.
2. Dasari A, et al. 2022 ASCO-GI Abstract 93P.
3. Zhang Q, Chen M, Wang Z, et al. Efficacy and Safety Comparison of Regorafenib and Fruquintinib in Metastatic Colorectal Cancer-An Observational Cohort Study in the Real World. Clin Colorectal Cancer. 2022;21(3):e152-e161. doi:10.1016/j.clcc.2022.01.007. PMID:35216918
4. Signorelli C, Gemma D, Grande R, et al. Regorafenib-to-trifluridine/tipiracil Versus the Reverse Sequence for Refractory Metastatic Colorectal Cancer Patients: A Multicenter Retrospective Real-life Experience. Anticancer Res. 2021;41(5):2553-2561. doi:10.21873/anticanres.15033. PMID:33952483
5. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020;38(18):2053-2061. doi:10.1200/JCO.19.03296. PMID:32343640
6. Wang F, He MM, Yao YC, et al. Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer: a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis. Cell Rep Med. 2021;2(9):100383. Published 2021 Aug 27. doi:10.1016/j.xcrm.2021.100383. PMID:34622226
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11. Bai LY, Chiu CF, Kadowaki S, et al. A phase II study of regorafenib in combination with nivolumab in patients with recurrent or metastatic solid tumors: Results of ESCC cohort. 2022 ESMO Abstract 1209P.
12. Cytryn S,Joshi S, Ku GY, et al. Regorafenib (REGO) with nivolumab (NIVO) and FOLFOX in HER2 negative esophagogastric cancer (EGC). 2022 ESMO Abstract 1227P.
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