由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。短程新辅助放疗已经日益成为直肠癌患者新辅助治疗的一部分，多项研究对短程和长程放疗的局部控制、远期生存、手术并发症及远期效应等进行比较。第164期十邑论坛对这些研究进行梳理，指明不同治疗方式的适用患者。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
直肠癌新辅助放疗患者选择
1990年一项共识声明建议对Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者进行辅助放化疗，之后，对于患者的的治疗建议不断完善。一项对于5项研究、3791例患者进行的荟萃分析评估了单纯手术或辅助化疗/放疗/化放疗的疗效，结果显示具有高风险特征的患者接受化疗和/或放疗具有生存获益。对于直肠癌患者应在术前对风险进行分层，以制定治疗策略。
一项研究对MRI分期和病理金标准进行比较，发现MRI可准确确定直肠癌壁外受侵程度，确定环周切缘（CRM）阳性风险。因此，制定MRI风险分层方案以确定新辅助治疗。对于低危患者，也即T1-T3a-b＜5 mm、N0/N1、直肠壁外血管侵犯（EMVI）阴性、中上段肿瘤、CRM清晰肿瘤可以直接手术。T分期较晚或N2肿瘤患者则获益于新辅助治疗（图1）。瑞典研究小组提出低危患者可直接手术，而T4N1/N2和低位直肠癌患者则获益于术前短程或长程放化疗，或短程放化疗及延迟手术。
图1 新辅助治疗的MRI风险分层
目前正在等待PROSPECT研究结果。研究着眼于Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者。患者随机分为2组，一组是标准术前放化疗，之后行全直肠系膜切除术（TME）和辅助化疗，一组是FOLFOX新辅助化疗和再评估（图2）。患者风险较低，排除了T4、N2及低位直肠癌患者。结果有助于明确患者最佳新辅助治疗方式。
图2 PROSPECT研究设计
短程放疗和长程放疗的选择
荷兰CVKO 95-04研究显示使用短程放疗5次再行TME的方法可较单纯TME降低50%的复发风险，但是总生存（OS）没有显著差异。非预设亚组分析的长期随访发现对于Ⅲ期CRM阴性患者，术前放疗和不放疗患者的10年OS率分别是50% vs 40%，显示放疗可为高风险患者带来额外获益。
澳大利亚小组对短程和长程放疗首次进行了对比，一组患者接受短程放疗，1周内手术，一组患者接受长程放疗，6周内手术，两组患者均接受新辅助化疗。结果显示短程放疗组5年累积局部失败率数值更高，两组分别是7.5% vs 5.7%，但是无统计学显著性，OS无差异（图3）。短程放疗组的病理完全缓解（pCR）率仅为1%，因为无足够时间使肿瘤达到缓解。
图3 短程和长程放疗的局部累积失败率和OS
Polish研究中，一组患者接受短程放疗+3周期FOLFOX化疗后手术，一组患者接受长程放化疗后手术，可以选择术后化疗。结果显示两组患者8年OS率和局部失败率无显著差异。随着FOLFOX的加入和手术时间的延长，pCR率可达到16%。
Stockholm Ⅲ期研究比较了短程放疗+立即手术，短程放疗+延迟手术和标准放化疗后6周手术。研究纳入840例患者，结果显示3组患者局部复发率或OS无差异，短程放疗+延迟手术组的pCR率为11.8%，而短程放疗+立即手术的pCR率为1.7%（图4）。
图4 Stockholm研究局部复发和OS
RAPIDO研究是迄今为止规模最大的阳性结果研究。目前为止两组患者的局部控制率大致相同，但短程放疗+CAPOX化疗患者的3年疾病相关治疗失败率有所改善，且pCR率达到28%。这是目前为止短程放疗的最佳pCR率。
STELLAR研究中，599例患者随机分为2组，一组接受短程放疗+4周CAPOX治疗后手术，术后CAPOX辅助治疗2周期，一组接受术前长程放化疗后手术，术后CAPOX辅助化疗6周期。结果显示两组pCR率分别是22% vs 12%，3年无病生存（DFS）率无显著差异（64.5% vs 62.3%），但是3年OS率分别是86.5% vs 75.1%（P=0.033）。
因此，早期研究表明短程和长程放疗的局部控制率和OS结果相似，但最近研究结果表明短程放疗后辅助化疗的疗效和标准术前放化疗±辅助化疗一样好。但是这些研究没有比较全程新辅助治疗（TNT）下的短程和长程放疗，正在进行中的研究有助于继续回答两种方法的优劣。
盆腔放疗的短期和长期效应
研究显示通过增加手术时间和增加化疗，可以将pCR率提高至38%，虽然随着手术时间延长骨盆纤维化有所增加，但是对手术技术难度无显著影响。GRECCAR-6研究着眼于术前放化疗后延迟7周或11周手术的患者，表明延迟11周组具有更多手术并发症，完成TME的比例更低。但之后的研究并未证明这一点。CAO/ARO/AIO-12研究显示和诱导化疗后放化疗相比，放化疗后化疗具有更高的pCR率，且并未增加手术并发症。Stockholm研究发现和长程放化疗相比，短程放疗后延迟手术没有增加手术并发症。
迟发效应方面，瑞典直肠研究长期随访患者，显示术前短程放疗的手术并发症较单纯手术更高，腹膜感染、前6个月住院率和肠梗阻/肠功能受损率增加。研究随访时间超过14年，单纯手术和术前短程放疗组的累积肠梗阻发生率为5.5%和13.9%。荷兰CKVO研究发现和长程放化疗相比，短程放疗组患者大小便失禁更严重。RAPIDO研究则显示短程和长程放疗患者的生活质量无显著差异（图5）。
图5 RAPIDO研究患者生活质量
目前，短程放疗已经被纳入NCCN指南，特别是CRM阴性患者。而CRM阳性患者只要接受TNT和化疗，短程放疗也同样适用。
Ⅳ期直肠癌的短程放疗
荷兰一项研究评估了短程放疗+CAPOX和贝伐珠单抗新辅助治疗之后手术的疗效，结果显示pCR率为26%，8年OS率为32%。一项韩国研究评估了术前FOLFOX化疗+短程放疗的疗效，显示63%的患者所有肿瘤部位接受了R0切除，pCR率为12%，2年OS率为65%。因此NCCN指南将短程放疗作为可切除转移性直肠癌患者的新辅助治疗，对于不可切除患者，短程放疗也可以作为姑息治疗的一部分。
小结
因此在放疗选择中，MRI分期对于临床分期和术前风险分层方面至关重要。高中风险直肠癌患者应接受新辅助治疗，其中高风险特征包括T4、N2、CRM受侵、EMVI阳性和低位直肠癌。长程和短程放疗后延迟手术并未增加并发症，长程和短程放疗的远期效应相似，短程放疗适用于大多数上中段局部晚期直肠癌患者，包括TNT后手术的Ⅳ期直肠癌，也可以作为不可手术患者的姑息治疗。而长程放疗更适用于低位直肠癌，特别是靠近或累及肛门括约肌的患者，长程放疗将取得很好的pCR率和治疗结果。
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