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二维空间结构分析胃癌免疫微环境助力治疗决策

2022年10月21日

肿瘤免疫微环境中免疫细胞的浸润类型、空间分布极大地影响肿瘤治疗疗效，而目前认识尚浅。北京大学肿瘤医院消化内科沈琳教授团队基于胃癌临床队列，通过多重免疫荧光标记（包括T/B细胞，巨噬细胞，免疫检查点PD-1，PD-L1，CTLA-4，TIM-3，LAG-3等），应用图像处理和深度学习等方法定位和分割肿瘤及免疫细胞，分析免疫细胞数量及其二维空间结构。传统测序往往破坏了肿瘤原位空间结构，而肿瘤细胞与免疫细胞等的相互作用极大的依赖于细胞的空间分布特征。

精准预测胃癌免疫治疗疗效，是亟待解决的临床问题。2022年8月18日，沈琳教授团队在国际权威学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表题为“Predicting response to immunotherapy in gastric cancer via multi-dimensional analyses of the tumour immune microenvironment”的论文。通过图形分析技术对肿瘤微环境中免疫细胞功能亚型进行识别，分析其数量以及空间结构规律。通过机器学习算法建立了肿瘤浸润免疫细胞特征，该特征在识别免疫治疗获益人群方面具有良好的表现。

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沈琳教授团队在胃癌原发灶进行肿瘤免疫微环境检测分析，通过多重免疫荧光（m-IHC）染色分析了80个福尔马林固定石蜡包埋标本中免疫细胞的密度和空间位置。首先，病理学家根据组织切片HE染色，勾画肿瘤核心(tumor core, TC)区域。利用监督图像分析系统，基于机器学习将每张图像分为肿瘤和间质区域。细胞分割显示细胞核、细胞质和膜状轮廓。细胞表型数据是基于所有标记的阳性强度得到的。

m-IHC巨大优势，是能够原位标记单个肿瘤细胞和免疫细胞的相对空间位置。沈琳教授团队独创性地评估了肿瘤细胞与免疫细胞之间邻近性的临床意义。研究者团队开创性地建立了“有效评分”参数: 通过一定半径范围内中心细胞和周围细胞的配对数除以整个视野上的中心细胞总数计算得到，很大程度上保留了肿瘤微环境空间特征(在引入的定义距离标准内)。因此，根据该公式，有效得分越高，说明在一定距离内，免疫细胞周围的肿瘤细胞密度越高，则更可能发挥其抗肿瘤的作用。

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研究者基于免疫细胞亚型及其空间结构，通过四种机器学习模型计算训练和验证队列的曲线下面积(AUC)。四种算法在验证队列中均取得了较高的AUC，表明肿瘤浸润免疫细胞特征可以良好预测免疫治疗的反应。该研究陈杨、郏科人、孙宇、章程为论文共同第一作者，沈琳教授为论文通讯作者。
其次，沈琳教授团队基于CLDN18.2的表达强度对于胃癌肿瘤微环境进行了详细的分析，包括免疫细胞密度以及二维空间分布。7月11日，该团队在国际医学权威杂志《BMC Medicine》发表了题为“ Multiplex immunohistochemistry defines the tumor immune microenvironment and immunotherapeutic outcome in CLDN18.2-positive gastric cancer ”的研究论文。

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研究表明CLDN 18.2阳性肿瘤富含较高CD8+PD-1-, CD8+TIM3-，CD8+LAG3-等非耗竭CD8 T细胞，且空间距离更近。CLDN 18.2阳性肿瘤富含较高CD4+FOXP3-PD-L1-，CD4+FOXP3-CTLA-4-等免疫细胞亚型，空间分析显示阳性肿瘤富含更高CD4+FOXP3-CTLA-4+PD-L1-免疫细胞亚型。提示CLDN 18.2肿瘤具有更多可以发挥T细胞效应的CD8及CD4，或可协助CAR T细胞发挥杀伤作用，为CLDN 18.2阳性胃癌的精准免疫治疗方案提供了数据支撑。郏科人、陈杨为该论文共同第一作者，章程、沈琳教授为论文通讯作者。

北京大学肿瘤医院消化内科沈琳教授团队通过定量方法提取多维度胃癌微环境免疫特征，对肿瘤免疫微环境，特别是原位肿瘤空间特征进行了独创性二维空间分析，为了解肿瘤免疫景观以及预判肿瘤免疫治疗疗效提供重要数据。研究提高了对胃癌免疫特征认识，为制定免疫治疗方案提供依据。团队目前正在进行肿瘤免疫微环境三维结构深度分析，期待进一步的研究进展，助力临床决策。

排版编辑：樊雅琦

参考文献

[1] Chen Y, Jia K, Sun Y, Zhang C, et al.Predicting response to immunotherapy in gastric cancer via multi-dimensional analyses of the tumour immune microenvironment[J]. Nature Communications, 2022, 13 (1): 4851.
[2] Jia K, Chen Y, Sun Y, Hu Y, et al.Multiplex immunohistochemistry defines the tumor immune microenvironment and immuno-therapeutic outcome in CLDN18.2-positive gastric cancer[J]. BMC Med, 2022, 20 (1): 223.

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