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【系统综述】轻链沉积病的治疗（一）

2022年10月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

轻链沉积病 (LCDD) 是一种克隆性浆细胞疾病，以非淀粉样单克隆轻链在多个器官沉积为特征。这是一种相对罕见的疾病，文献中无已知或报告的发生率。诊断时的中位年龄约为58岁，男性发病略高。最近，国际肾脏和单克隆丙种球蛋白病研究组共识将 LCDD 描述为具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病 (MGRS) 的一部分，MGRS是一种更广泛的 B 细胞增生性疾病，已知可产生对肾脏有毒的单克隆免疫球蛋白。MGRS 分为有组织（纤维状、微管状、结晶状或包涵体）和无组织，LCDD属于后一类。以下将对LCDD的现有治疗做一系统综述。本篇将分为（一）（二）两部分进行介绍，敬请期待。

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LCDD简介

与多发性骨髓瘤 (MM) 患者相反，LCDD的基础病理生理学是浆细胞产生的轻链异常沉积的终末器官损伤，而与浆细胞负荷或轻链产生的程度无关。正因为如此，LCDD的病程往往具有侵袭性，与总体预后不良相关。LCDD 中的免疫球蛋白轻链主要是具有颗粒组织沉积的κ轻链。与 AL 淀粉样变性不同，这些轻链不会形成淀粉样纤维或染成刚果红。免疫荧光染色是 LCDD 初步诊断的重要步骤，通常表现为轻链的单型沉积。在世界卫生组织 (WHO) 浆细胞疾病分类中，LCDD也被归类为单克隆免疫球蛋白沉积病 (MIDD)。MIDD中包括的其他浆细胞疾病包括重链沉积病 (HCDD) 和轻链沉积病 (LHCDD)，但 LCDD 是所有疾病中最常见的类型。与较差预后相关的因素包括年龄较大、初诊时为晚期肾病、其他相关浆细胞疾病和肾外 LCDD。

由于该疾病的罕见性和缺乏随机临床试验，目前尚无美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的 LCDD 治疗或普遍接受的标准治疗选择。治疗的主要目标是减缓轻链的产生和组织沉积，以防止器官功能的进一步损伤。治疗方案与 MM 相似，主要包括蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）、免疫调节剂（来那度胺、沙利度胺）和自体干细胞移植 (ASCT)。本综述旨在对各种治疗方案的现有文献进行系统总结，包括 LCDD 标准和高剂量化疗的安全性和疗效。

方法

Med、Cochrane、EMBASE和Clinicaltrials.gov. 定性分析中纳入了所有报告的 LCDD 病例，根据 CRAB 标准（钙升高、肾功能不全、贫血和骨病），无任何症状性 MM 证据。

由于该疾病罕见，研究者无法找到任何评价 LCDD 的临床试验。因此，定性分析中纳入了回顾性单中心报告/病例系列。

由于无法确定疾病过程是在肾移植前后开始，因此排除了移植肾 LCDD 病例。然而，分析中纳入了在 LCDD 诊断和治疗后接受肾移植的患者。还排除了任何未接受治疗的患者（图1）。

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图1 研究选择标准的 PRISMA 流程图

如果研究中未报告，则根据相关实验室数据的可用性，采用淀粉样变性缓解标准确定血液学或肾脏缓解。血清和尿液单克隆蛋白通过免疫固定和κ/λ (K/L) 游离轻链和比值用于确定血液学缓解。同样，如果研究中未报告，则根据治疗前后 24 h 尿样结果的可用性确定肾脏缓解。

使用 JMP Pro 16 进行描述性统计和汇总分析。由于疾病和偏态数据的罕见性（数据中的离群值），使用中位数和范围报告区间/比值变量。使用频率和百分比作为分类变量。一些研究报告了使用在线计算器将血清肌酐单位µmol/L转换为mg/dL，以确定数据的一致性。

结果

这项系统综述评价了 LCDD 的各种治疗方案，如ASCT、基于硼替佐米的方案和基于沙利度胺/来那度胺的方案。在最初确定的81项研究中，70项被排除，因为它们是病例报告或未报告患者的个体特征，并且未将特发性 LCDD 与症状性 MM 和其他血液恶性肿瘤分开，随后，11项研究 (n=64) 被纳入本系统综述中。

汇总分析显示，硼替佐米-地塞米松 (BorD) 诱导化疗后 ASCT 的完全缓解 (CR) 率为61.5%(n=8/13)。基于硼替佐米的治疗方案（无后续ASCT）的 CR 率为55.6%(n=10/18)。同样，基于沙利度胺 (CR 27%；n=3/11) 和来那度胺（75%非常好的部分缓解 (VGPR)；n=3/4）的治疗方案的疗效似乎与基于硼替佐米的治疗方案相当。就肾脏缓解而言，84%接受ASCT（伴或不伴硼替佐米或其他既往诱导治疗）的患者 (n=21/25) 的 24 h 蛋白尿减少超过50%（基于淀粉样变性缓解标准的部分肾脏缓解）。仅5例接受基于硼替佐米方案的患者有可用的器官缓解数据，60%达到部分缓解 (PR)(n=3/5)。虽然11例接受基于沙利度胺方案的患者均未报告缓解数据，但缓解可评价来那度胺组无患者达到器官缓解。肾脏 (n=33) 和血液学缓解 (n=61) 总结如下条形图（图2和3）。值得注意的是，3/64例患者的血液学缓解未报告或不可评价，31/64例患者的肾脏缓解不可评价。

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图2 基于治疗方案的血液学缓解比较。*无缓解患者未纳入图中：3例 ASCT 患者和5例基于沙利度胺治疗的患者。ASCT：自体干细胞移植；BorD：硼替佐米和地塞米松；Bor：硼替佐米；no：例数；CR：完全缓解；VGPR：非常好的部分缓解；PR：部分缓解；PD：疾病进展。

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图3 基于治疗方案的肾脏缓解比较。No.：例数；ASCT：自体干细胞移植；BorD：硼替佐米和地塞米松；Bor：基于硼替佐米的治疗方案。

对于所有具有可评价数据的患者，基于治疗前后的 K/L 比值和肾脏参数进行汇总分析。31/64例可评价患者的治疗前中位 K/L 比为32（范围：0.001~252）。同样，治疗后，31/64例可评价患者的中位 K/L 比值为1.005（范围：0.24~36.9）。30/64例可评价患者的治疗前中位血清肌酐为2.25 mg/dL（范围：0.89~5.4），21/64例可评价患者的治疗后中位血清肌酐为1.7 mg/dL（范围：0.7~6.3）。32/64例可评价患者治疗前的中位 24 h 蛋白尿为4.25 g/天（范围：0.51~15），治疗后24/64例可评价患者为1.17 g/天（范围：0.173~5.9）。

由于大多数患者 (72%(n=46/64)) 接受了基于硼替佐米的方案或ASCT（有/无诱导治疗），因此分别对这两个队列的肾脏参数和 K/L 比值进行了汇总分析。本分析纳入的11项研究中有8项报告使用ASCT(n=28)，11项研究中有4项报告基于硼替佐米的治疗方案 (n=18)。与无 ASCT 的基于硼替佐米的方案相比，ASCT似乎产生更好的肾脏缓解结局，因为治疗后 ASCT 组的中位 24 h 尿蛋白为1.14 g/天（范围：0.173~5.9），而无 ASCT 的基于硼替佐米的方案的中位 24 h 尿蛋白为2.3 g/天（范围：0.61~4.8）。相反，ASCT组（中位数1.005；范围：0.24~6.5）和仅硼替佐米组（中位数0.93；范围：0.37~36.9）治疗后的 K/L 比值无显著差异。

在个体研究中，很少有值得注意的研究，如Sayed等2015年报告了英国国家淀粉样变性中心特发性 LCDD 的最大单中心回顾性分析。未报告个体病例的血液学和肾脏参数，但根据治疗方案和血液学缓解将患者分层。在25例可评价患者中，4例接受 ASCT 并达到血液学CR。同样，硼替佐米组89%的患者 (n=8/9) 和沙利度胺组27%的患者 (n=3/11) 达到CR。仅1例患者接受来那度胺治疗并达到PR。所有患者均未报告肾脏缓解。

更多个体研究的汇总，将在下一篇中继续解读。

参考文献

Adeel Masooda, Hamid Ehsan, et al. Treatment of Light Chain Deposition Disease: A Systematic Review. J Hematol. 2022;11(4):123-130

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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