赫赛汀（原研曲妥珠单抗）的问世极大地改善了人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的生存。跨越二十载时光，临床对原研曲妥珠单抗不仅在疗效上，在安全性，如心脏毒性的预防和干预措施等方面也积累了大量经验，践行其毋庸置疑的OS获益和良好的安全性，为HER2阳性乳腺癌患者提供安全用药保障，点亮生命希望。为此，【肿瘤资讯】特邀河北医科大学第四医院耿翠芝教授、青岛大学附属医院乳腺病医院王海波教授回顾经典研究，共探曲妥珠单抗原研二十载的安全与优效之路。
河北医科大学第四医院 耿翠芝教授
原研缔造经典，联合化疗确立标准地位，安全有效
耿翠芝教授：原研曲妥珠单抗在乳腺癌领域的成就不一而足，和传统化疗药相比，其不仅疗效卓越，而且除心脏毒性外，其安全性特征也极佳。对于曲妥珠单抗诱导的心脏毒性，目前其发生机制尚未完全阐明，但最常与无症状性左心室射血分数（LVEF）降低相关，而与充血性心力衰竭（CHF）无关[1]。需强调的是，曲妥珠单抗引起的心脏毒性并不是剂量依赖性的，不会发生在所有患者中，并且是可逆的[2]，临床建议在治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。
与紫杉类联合，确立晚期乳腺癌抗HER2单靶标准治疗的地位
原研曲妥珠单抗的两项晚期经典研究H0648g[3]及M77001[4]研究结果显示，对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合紫杉能为患者带来8-9个月的总生存期（OS）延长，这对晚期乳腺癌患者而言无疑获益巨大，从而也确立其化疗联合曲妥珠单抗（抗HER2单靶）治疗一线治疗的“老”标准地位。
H0648g研究[3]显示，原研曲妥珠单抗加入化疗可将HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）从4.6个月提高至7.4个月，中位OS从20.3个月提高至25.1个月，死亡风险显著降低20%。最重要的不良事件是纽约心脏协会III或IV级的心功能不全，在给予紫杉醇和曲妥珠单抗组中发生率为13%。而心脏毒性相关的不良事件，尽管可能为重度，但通过标准药物治疗，症状通常可以改善。
M77001研究[4]再次证实曲妥珠单抗的加入显著改善了HER2+晚期乳腺癌PFS（中位，11.7个月 vs 6.1个月）和OS（中位，31.2个月 vs 22.7个月）。此外，在至进展时间和至治疗失败时间方面优于多西他赛单药，且几乎没有额外的毒性。这进一步证实原研曲妥珠单抗一线治疗的疗效价值与标准地位。
能否与蒽环类化疗药物联用？
众所周知，蒽环类药物具有一定心脏毒性[5]。由于曲妥珠单抗可致心脏毒性，尤其对于伴随使用蒽环类药物的患者，因此临床暂不推荐曲妥珠单抗与蒽环类化疗药联合应用。许多HER2阳性乳腺癌患者，可通过避免蒽环类、曲妥珠单抗同时使用，在一定程度上降低心脏毒性。尽管蒽环类序贯曲妥珠单抗可降低心脏毒性，但并不能消除这一威胁。现今，多数患者接受序贯方案。
HERA研究确立原研曲妥珠单抗1年辅助治疗的标准地位，NASBP-31[6]和NCCTG N9831[7]两项大型国际多中心研究进一步证实曲妥珠单抗原研药对于HER2阳性早期乳腺癌患者术后辅助治疗的疗效，1年辅助治疗能够显著降低患者的复发风险，预计10年无病生存率（DFS）可以达到70%-75%[6-7]。其中，NASBP-31研究7年随访结果显示，接受曲妥珠单抗治疗的944例患者中有37例（4.0%）发生心脏事件（CE），而对照组743例患者中有10例（1.3%）发生CE。多柔比星/环磷酰胺（AC）化疗后序贯紫杉醇+曲妥珠单抗治疗，患者晚期发生CHF并不常见。鉴于原研曲妥珠单抗的风险-获益比，NASBP-31研究强烈支持HER2阳性早期乳腺癌患者术后辅助原研曲妥珠单抗治疗1年。NCCTG N9831研究也显示在AC治疗早期HER2阳性乳腺癌后，行紫杉醇+曲妥珠单抗治疗，可为患者带来生存期的显著提升和持久改善。
JACC，轻度心脏毒性连续曲妥珠单抗仍安全
对于曲妥珠单抗产生的剂量限制性毒性，当前的护理标准是曲妥珠单抗的停用，但这可能导致更糟的治疗结局。一项发表于JACC: CardioOncology杂志上的I期研究[8]显示，接受曲妥珠单抗剂量试验的90%HER2阳性乳腺癌辅助治疗的患者中，两名(10%)参与者出现了心脏剂量限制性毒性（LVEF<40%的心力衰竭）。永久停用曲妥珠单抗后，他们的LVEF和心力衰竭症状改善到几乎正常，没有死亡。LVEF从入学时的平均49%逐步上升到12个月的55%（p<0.001）。这表明，尽管HER2阳性患者轻度心脏毒性，但继续曲妥珠单抗仍然可行。
青岛大学附属医院乳腺病医院 王海波教授
传承经典，双靶时代下安全性优，疗效更佳
双靶联合化疗（THP方案），建立HER2阳性晚期乳腺癌一线标准
王海波教授：与单独化疗相比，在此基础上加用曲妥珠单抗治疗，可显著改善HER2阳性转移性乳腺癌患者的OS。然而，仍有大多数晚期患者发生疾病进展，对此，帕妥珠单抗的问世带来了新的机遇与转变。CLEOPATRA研究的横空出世，结束了化疗联合曲妥珠单抗在抗HER2单靶时代的一线王者地位。CLEOPATRA研究随访8年结果显示[9]，妥妥双靶+化疗方案（多西他赛）带来了HER2阳性乳腺癌靶向治疗史上前所未有的长达57.1个月的总生存期（OS）获益，患者的中位PFS从曲妥珠单抗联合化疗治疗组的12.4个月延长至18.7个月（风险比0.69，95% CI：0.59–0.81），疾病复发或死亡风险降低31%。在安全性方面，最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少。自初步分析以来，发生了1起充血性心力衰竭的新的严重不良事件（双靶联合化疗组），但总体不良反应可管理。可见，双靶联合化疗方案对比单靶联合化疗临床获益显著，安全性依然良好。这一疗效也在中国人群的PUFFIN研究[10]中得以验证，在安全性方面，PUFFIN和CLEOPATRA研究也保持一致，未发现新的安全性事件，更为重要的是令人担心的心脏毒性并未增加。如此长生存获益及良好的临床安全性意味着HER2阳性晚期乳腺癌患者距离治愈目标更近一步。国内外指南/共识也一致建议，“妥妥”双靶联合化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗方案。
双靶新辅助，TCbHP和THP方案为Ⅰ级推荐
王海波教授：NeoSphere研究[11]证实THP方案可以进一步提高HER2阳性患者病理学完全缓解（pCR）率：bpCR（45.8% vs29%，p=0.0141），tpCR（39.3% vs 21.5%），两组耐受性无显著差异。而且各组发生1起或多起严重不良事件的患者数量相似。PEONY研究[12]验证了亚洲人群中THP方案的有效性和安全性：对照组tpCR率为21.8%，而曲帕双靶组tpCR率增加了近一倍，达到39.3%（p=0.0014）。在安全性方面，与既往已知的帕妥珠单抗安全性数据一致，心脏安全性良好。因此THP方案可以作为HER2阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗方案。
此外，KRISTINE研究[13]证明TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性。TRAIN-2研究[14]显示与含蒽环方案相比，TCbHP方案可以获得相同的pCR率，但在中性粒细胞减少等毒性反应上明显更低。因此，术前治疗可以首选TCbHP方案。
与小分子药物联用，耐受性良好
王海波教授：一项基础研究表明，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）/曲妥珠单抗联合协同抑制HER2过表达乳腺癌细胞的生长并诱导肿瘤细胞的凋亡[15,16]。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，PHILA研究[17]结果显示，曲妥珠单抗联合多西他赛+吡咯替尼能显著延长HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS。中位PFS（研究者INV评估）: 24.3个月vs 10.4个月；HR，0.41 [95%CI 0.32-0.53]；p<0.0001；中位PFS（独立审查委员会IRC评估）: 33.0个月vs 10.4个月；HR，0.35 [95%CI 0.27-0.46]；p<0.0001。整体安全性可控，耐受性良好，没有发现新的安全事件。
总而言之，原研曲妥珠单抗为HER2阳性乳腺癌患者提供了最优的治疗方案，在全球和中国范围内，循证证据充分，实践经验充足。同时，随着用药经验的不断增加，心脏不良事件已经不再使医生患者闻之色变。用药前谨慎评估患者病情和身体状况，明确既往心血管病史、用药史，并在治疗过程中严密监测患者心脏功能，可最大程度减少不良反应，延长缓解时间。
小结
历时二十载，中国48万余乳腺癌患者见证了原研曲妥珠单抗的生存获益。对比目前大批涌现的曲妥珠单抗生物类似药，原研曲妥珠单抗的治疗优势依然独占鳌头，其以千余项的充足临床证据、最长的OS获益、完善的安全性管理策略、从早期到晚期以及从辅助至新辅助的多项临床适应证的覆盖，持续为患者带来治愈希望。作为HER2阳性乳腺癌经典的基石类药物，其历久弥坚，光辉依旧，全力守护患者的安全！
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河北省肿瘤研究所常务副所长兼河北医科大学第四医院副院长
中国抗癌协会理事
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会常委
河北省慈惠癌症防治基金会理事长
河北省抗癌协会副理事长
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
青岛大学附属医院乳腺病医院院长
青岛大学实体肿瘤临床转化研究院院长
中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员
山东省临床肿瘤协会乳腺分会 候任主任委员
山东省医学会乳腺多学科协作分会副主任委员
[1] Russell S.D., Blackwell K.L., Lawrence J., Pippen J.E., Roe M.T., Wood F., Paton V., Holmgren E., Mahaffey K.W., et al. Independent adjudication of symptomatic heart failure with the use of doxorubicin and cyclophosphamide followed by trastuzumab adjuvant therapy: A combined review of cardiac data from the National Surgical Adjuvant breast and Bowel Project B-31 and the North Central Cancer Treatment Group N9831 clinical trials.J. Clin. Oncol. 2010;28:3416–3421.
[2] Chen J, Long JB, Hurria A, et al. Incidence of heart failure or cardiomyopathy after adjuvant trastuzumab therapy for breast cancer. J Am Coll Cardiol. (2012) 60:2504-12.
[3] Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344(11):783-92.
[4] Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005;23(19):4265-74.
[5] Smith LA, et al. Cardiotoxicity of anthracycline agents for the treatment of cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMC Cancer. 2010 Jun 29;10:337.
[3] Romond EH, et al. Seven year follow-up assessment of cardiac functionin NSABPB-31. a randomized trial comparing doxombicin and cyclo-phosphamide followed by paclitaxel (ACP) with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with nodepositive, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer[J]. J clin oncol 2012(30):3792-3799．
[7] Perez EA, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831．J Clin Oncol. 2014 Nov 20;32(33):3744-52.
[8] Leong DP, et al. Safety of Continuing Trastuzumab Despite Mild Cardiotoxicity: A Phase I Trial[J]. JACC CardioOncol. 2019 Jul 17;1(1):1-10.
[9] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol.2020 Apr;21(4):519-530.
[10] Xu B,et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for Chinese patients with previously untreated HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer (PUFFIN): a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Breast Cancer Res Treat . 2020 Aug;182(3)：689-697.
[11] Gianni L, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.
[12] Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online October 24, 2019. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3692.
[13] Hurvitz SA, et al. Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study. J Clin Oncol. 2019 Sep 1;37(25):2206-2216.
[14] Voort AV, et al. Three-Year Follow-up of Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Anthracyclines in the Presence of Dual ERBB2 Blockade in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer: A Secondary Analysis of the TRAIN-2 Randomized, Phase 3 Trial. JAMA Oncol. 2021 Jul 1;7(7):978-984.
[15] Konecny GE, et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells. Cancer Res 2006; 66.
[16] Xia W，et al. Combining lapatinib (GW572016), a small molecule inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases, with therapeutic anti-ErbB2 antibodies enhances apoptosis of ErbB2-overexpressing breast cancer cells. Oncogene (2005) 24, 6213–6221.
[17] Xu B, Yan M, Ma F, et al. ESMO 2022, LBA19.
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