2022年第10届美国血液肿瘤学会（SOHO）年会已于2022年9月28日~10月1日在美国德克萨斯州休斯顿举行，会上报道了血液系统恶性肿瘤的最新研究进展。在本次会议上，对与多个争议话题中当前的研究现状与临床实践进行了结合分析，并对未来的研究方向提出了展望。基于此，【血液肿瘤资讯】特此整理相关内容，以飨读者。
Debate: Auto + Maintenance Should Remain SOC
自体移植加巩固治疗是否仍可作为骨髓瘤的标准治疗策略？
造血干细胞移植（HCT）是骨髓瘤重要的治疗策略，但这一疗法的持续性不佳，临床亟待更完善的治疗选择。既往诸多研究已经对骨髓瘤治疗展开了诸多探索，除了进一步完善HCT策略、引入巩固治疗等理念以外，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞等创新疗法的诞生也为这一领域的进步开辟了新的道路。相关研究终点的选取对于治疗策略的评估而言至关重要，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为常见的研究终点已经被广泛应用，此外还有微小残余病变（MRD）等新指标可作为替代的评估终点。
针对骨髓瘤治疗，当代有两项突出的研究。第一项是非随机的RVD 1000研究，该研究给予患者统一的RVD诱导治疗（来那度胺、硼替佐米和地塞米松），大多数患者还接受了高剂量的美法仑作为HCT巩固治疗。结果得到的PFS非常惊艳，整个队列能达到约65个月的无进展生存；相较而言没有接受HCT的患者中位PFS则要短得多，仅有29个月。鉴于RVD 1000研究的非随机性，对于该研究结果业内仍存争议。另外一项研究IFM2009则为HCT的临床应用提供了更坚实的证据。IFM2009研究纳入了接受过RVD诱导治疗的患者，在随机分组后分别接受早期HCT或推迟HCT治疗，结果显示HCT治疗组的MRD率和PFS水平显著改善，但没有显示出OS方面的获益。
以上结果在确证HCT治疗价值的基础上，还引出了一个关键问题，即最重要的评估终点是什么？如果将PFS作为最重要的评估终点，那么当前应该采取的治疗标准为RVD诱导治疗后行HCT。与此同时，CAR-T等创新疗法也被认为能带来与HCT类似的PFS获益，尽管尚无具体而直接的比较，但CARTITUDE 2等研究的数据已经提供了一些证据。CARTITUDE 2研究中的高风险患者队列（队列E），在无法开展HCT治疗的情况下，经四联诱导治疗后接受CAR-T治疗。该研究现在已经公布了早期复发患者（既往经历过1-3线治疗，队列A）的结果，显示总缓解率高达95%，且实现了MRD阴性的深度缓解。当然，这一数据能否转化为与HCT相媲美的PFS结果尚未可知，治疗相关的早期和晚期神经毒性等副作用也有待评估。
截止目前，CAR-T细胞治疗仍需更多循证医学证据支持，其治疗晚期患者的中位PFS获益能否赶超HCT仍需继续探索。在既往接受过多线治疗的复发难治患者中，CAR-T疗法idecabtagene vicleucel和西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel）的中位PFS分别为8.8个月和未达到（中位随访时间为1年）。
当前骨髓瘤领域仍在不断涌现创新疗法，包括其他T细胞靶向治疗，以及双特异性抗体等，都给既往接受过5-6线治疗的患者带来了新的希望。这些新兴治疗策略带来的缓解率和缓解持续时间都极具潜力，也正在临床试验人群中开展早期研究（NCT05083169）；未来有望尝试应用于前期诱导和后期巩固治疗，甚至与HCT疗法进行比较。
DEBATE: Sequencing Small Molecules Is the Way to Go
小分子靶向药物应顺序使用？何去何从？
随着多种高效小分子药物的诞生和应用，慢性淋巴细胞白血病（CLL）靶向治疗的可行性日趋明朗。然而，临床对于这些靶向治疗的使用顺序尚无定论，究竟是序贯使用还是联合使用，才能让获益最大化仍是未解之谜。
到目前为止大部分的长期临床试验数据都支持顺序使用小分子靶向疗法，这种用药策略有助于患者维持长期缓解状态。在RESONATE-2研究长达7年的随访中，59%接受伊布替尼一线治疗的患者保持无进展生存，只有12%的患者在治疗后出现进展。伊布替尼治疗相关的毒副反应导致停药是主要问题之一，而这一点在使用下一代共价BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼后已经得到很大的改善。在复发患者中开展的头对头对照试验中，这两种BTK药物表现出类似的疗效和更好的耐受性。在一线老年患者中开展的ELEVATE-TN研究也公布了最新结果，5年随访数据显示，阿卡替尼联合奥妥珠单抗一线治疗实现了高达84%的PFS率。间接比较显示，一线阿卡替尼联合奥妥珠单抗与伊布替尼或维奈克拉联合奥妥珠单抗相比，能够进一步改善PFS和OS，且能够实现非常持久的长期缓解
前瞻性临床试验数据进一步证明，在使用BTK抑制剂后再使用维奈克拉能达到较高的缓解率。在MURANO研究中，使用两年的维奈克拉联合利妥昔单抗治疗实现了54个月的中位PFS，在随后的再治疗中依然显示出高缓解率。还有大量数据支持在使用BTK抑制剂之前使用维奈克拉。研究表明，维奈克拉联合奥妥珠单抗一线治疗1年后，患者的4年PFS能达到74%，而且在后续BTK抑制剂前可选择再次治疗。既往临床试验中，患者的长期随访和真实世界的数据都支持在使用维奈克拉联合抗CD20方案后使用BTK抑制剂的有效性。
最近关于非共价BTK抑制剂（如pirtobrutinib）的临床试验数据提示，非共价抑制剂有望进一步增益基于BTK抑制的治疗策略。这些治疗的持久性和基于维奈克拉的再治疗表明，序贯治疗能够实现CLL的良好缓解，并使大多数老年CLL患者达到健康人群的自然寿命水平。这一结果对于临床实践而言也是有利的，因为序贯治疗相较于联合治疗而言副作用更少，特别是在典型老年CLL患者存在多种共病的情况下。
虽然联合治疗也能实现较高的缓解率，甚至达到微小残余病变（MRD）无法检出的深度缓解，但相关研究针对PFS的随访时间仍然很短。目前仍不清楚BTK抑制剂联合维奈克拉治疗后MRD无法检出的发生率是否高于维奈克拉联合奥妥珠单抗治疗，特别是在老年患者人群中。GLOW研究则显示，伊布替尼与维奈克拉联合治疗的毒性在老年患者中明显高于年轻患者。此外，联合治疗后是否还有其他治疗选择，以及何种疗法能够在联合治疗失效后发挥作用，都尚未可知。CAPTIVATE研究中，大多数患者仍在继续治疗，这表明他们的疾病如果发生进展将非常难治，可能增加未来治疗的难度。
总而言之，序贯使用小分子靶向治疗仍是安全有效的治疗策略，适用于当前绝大多数CLL患者；其能够改善患者生存水平，控制其病情，并使之达到与健康人群一致的预期寿命。
DEBATE: CAR T-Cell or Autologous Stem Cell Transplantation （ASCT） for Relapsed LBCL-Pro ASCT
CAR-T细胞VS自体干细胞移植（ASCT）治疗移植后复发的LBCL患者
自20世纪90年代中期以来，复发和原发的难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）二线治疗的护理标准一直都是采用基于铂类药物的挽救性化疗，然后是高剂量治疗和自体干细胞移植（HDT-ASCT）。随着靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞等新型免疫疗法的出现，已有多项研究开始探索创新疗法在大B细胞淋巴瘤治疗中的可行性。截至2021年的ASH大会，已有三项多中心随机III期临床研究尝试用细胞疗法挑战二线标准治疗。这三项研究涉及的CAR-T细胞产品分别为ZUMA-7 （axicabtagene ciloleucel []），BELINDA （tisagenlecleucel [tisacel]）和TRANSFORM （lisocabtagene maraleucel [liso-cel]）。研究受试者均按照1:1的比例随机化，然后接受CAR -T细胞治疗或标准护理；三项研究的主要终点均为无事件生存（EFS）。其中ZUMA-7和TRANSFORM两项研究的CAR-T细胞治疗组的主要终点达到阳性结果，BELINDA研究的数据则报告为阴性。
尽管这三项研究有很多相似之处，均纳入了符合生理移植条件的原发性难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL，包括DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤）患者，或在初始免疫化疗结束后12个月内疾病复发的患者；但三者之间也存在着关键的差异。基于ZUMA-7研究的结果，axicel和标准护理用于二线治疗的中位生存期分别为8.3个月和2个月（HR 0.40, 95% CI: 0.31-0.51），提示axicel优于标准护理；基于此，FDA已经批准axicel用于早期r/r LBCL的二线治疗。ZUMA-7是三项研究中规模最大的，纳入了350名受试者，报道的最长随访时间超过24个月。与其他两项研究相比，只有随机分到试验组的受试者接受了白细胞清除术，在axicel细胞输注前没有进行桥接治疗（糖皮质激素除外）；94%随机分配到实验组的受试者接受了axicel细胞输注。
鉴于真实世界中，CAR-T细胞输注前的疾病控制桥接治疗存在着诸多差异，临床应用时应该考虑到选择偏差。ZUMA-7研究中的事件包括淋巴瘤治疗的改变（除了死亡和疾病进展）。在标准护理组的受试者中，有80人经含铂挽救性化疗实现部分（PR）或完全缓解（CR），尽管只有62人接受了HDT-ASCT。临床实践中的数据则不如ZUMA-7研究中的那么高，近1/4的含铂挽救性化疗敏感反应患者未接受HDT-ASCT。标准护理组中有56%的受试者最终交叉到试验组接受细胞治疗，这一比例与BELINDA和TRANSFORM研究中的交叉设计相当，各有51%的标准护理组受试者分别交叉到试验组接受tisacel和liso-cel治疗。
以上三项研究中，BELINDA研究的主要终点EFS报告为阴性（HR 1.07；95% CI: 0.82-1.40），两组的中位EFS均为3个月。导致这一结果的潜在原因可能包括但不限于：试验组输注tisacel的时间较长（从随机化开始共52天），以及标准护理组的挽救治疗等额外处理。TRANSFORM研究获得了阳性结果，liso-cel治疗组和标准护理组的6个月EFS率分别为63.3%和33.4% （HR 0.35, 95% CI: 0.23-0.53）。但该研究的随访时间相对较短，约为6个月，而且liso-cel治疗组的大多数受试者接受了标准的含铂挽救性化疗作为桥接治疗，这些因素可能会潜在影响对该研究EFS主要终点的解释。
总而言之，以上三项随机研究中有两项实现了阳性结果，提示HDT-ASCT有望在LBCL的二线治疗中发挥作用。除此之外，鉴于以上研究均未明确证明OS获益，所以在三线治疗中，对于氟达拉滨挽救治疗后、使用过含铂方案、CAR诱导的细胞减少患者而言，收集造血祖细胞、实施HDT-ASCT的可行性尚未可知。从外，要在二线应用CAR-T治疗，还需考虑到经济性以及治疗毒性。
Amrita Krishnan, James F Sanchez; Debate: Auto + Maintenance Should Remain SOC. 2022 SOHO Library. EXABS-169-MM.
Jennifer R. Brown; DEBATE: Sequencing Small Molecules Is the Way to Go. 2022 SOHO Library. EXABS-179-CLL.
Craig S. Saute; DEBATE: CAR T-Cell or Autologous Stem Cell Transplantation （ASCT） for Relapsed LBCL-Pro ASCT. 2022 SOHO Library. EXABS-213-CT.
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