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HR+/HER2-晚期乳腺癌，最佳治疗方案如何选择？

2022年10月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

长期以来，乳腺癌一直是 21 世纪人类与癌症对抗的经典案例，成功将疾病生物学多样性的了解转化为众多治疗方案，显著提高乳腺癌患者的生存率。尽管如此，晚期乳腺癌目前仍是无法治愈的，并且是女性死亡的主要原因之一^[1]。

激素受体阳性 (HR+) 乳腺癌约占所有诊断出乳腺癌病例的 65%，早期疾病的预后非常好，晚期疾病的死亡率随着时间的推移也逐渐下降，主要是治疗方案改进的结果^[2]。针对晚期HR+乳腺癌，最重要的进展，莫过于靶向雌激素受体 (ER) 信号通路。随着时间的推移，人类已研发出了一系列的药物，从选择性 ER 抑制剂发展到芳香酶抑制剂 (AI) 和选择性雌激素受体降解剂 (SERD)。

同时，在过去的 10 年中，内分泌治疗与多种小分子药物的组合，例如mTOR抑制剂、PIK3CA抑制剂、CDK4/6抑制剂等等，进一步改善了HR+乳腺癌患者的预后。此外，还有许多化疗方案在 HR+ 乳腺癌的管理中也很有效。

为了提高晚期HR+乳腺癌患者的生存率，改善其生活质量，人们有必要仔细审查这一系列疗法的有效性和安全性数据，并将其纳入临床实践，针对不同患者选择最佳的治疗方案。

晚期HR+/HER2-乳腺癌一线治疗方案选择

目前，众多指南均一致推荐以内分泌为基础的治疗作为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的一线治疗方案，同时为内脏危象患者保留了化疗的可能性^[3]。尽管在临床研究中没有明确定义，但实际上，内脏危象是指患者在就诊时有明显的肿瘤负荷大的相关症状，例如呼吸短促或肺和肝转移引起的器官功能障碍。

值得注意的是，这些建议并非基于显示与其他疗法相比化疗显著改善了患者生存结果的前瞻性研究，而是基于化疗比内分泌疗法可以更快的起效，减少肿瘤负荷的设想。

自首个 CDK 4/6 抑制剂在 HR+ 乳腺癌中首次获批至今已有 6 年，这些药物与内分泌治疗联用的疗效和安全性已在多项随机研究中得到证实，这些研究支持将它们用作大多数患者的首选一线治疗方案，包括绝经前和绝经后的妇女。

可以看出，目前所有上市的 CDK 4/6 抑制剂联合内分泌治疗在上述人群中基于无进展生存期 (PFS) 所评估的疗效均相似，并且在一线治疗中均表现出超过 50% 的反应率，显著高于化疗^[4-6]。鉴于，近期更新的临床研究进一步证实，这些药物现正在提高晚期HR+/HER2-乳腺癌患者总生存期 (OS)，如果临床实践中不为患者提供上述治疗方案，则需要充分的理由。对于少数不适合 CDK 4/6 抑制剂双联疗法的患者，单药内分泌治疗也是可以接受的，并且同样具备较好的疗效和更高的耐受性。

值得注意的是，最近一项针对绝经前妇女的随机 II 期研究^[7]评估了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗及卵巢抑制剂对比卡培他滨在晚期 HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效。结果显示，联合治疗相比于化疗显著提高了患者的PFS（20.1 VS 14.4个月）。

因此，针对晚期HR+/HER2-乳腺癌，考虑到内分泌疗法，无论是单药还是联合CDK4/6抑制剂的疗效，化疗显然不再适合此类患者的一线治疗，即使是具备内脏危象的患者也需谨慎选择。

晚期HR+/HER2-乳腺癌二线及后线治疗选择

在晚期HR+/HER2-乳腺癌一线全身治疗取得进展后，患者二线治疗及后线的治疗便有了多种选择。由于这些治疗选择许多可能是根据肿瘤特异性突变来指导的，因此有必要对患者的肿瘤样本进行基因检测。

假设患者在使用含 CDK 4/6 抑制剂的方案后出现进展或不耐受，目前一线CDK 4/6 抑制剂治疗进展后最佳的治疗方案尚缺乏足够的临床证据，且大多数治疗方案的临床证据主要发生在 CDK 4/6 抑制剂被广泛使用之前的时代。尽管如此，与进展后立即使用化疗相比，临床上使用基于内分泌疗法的序贯治疗更受人们青睐。

PI3K 抑制剂联合内分泌治疗

大约 40% 的 HR+/HER2- 乳腺癌患者携带PIK3CA激活突变^[8]，PIK3CA的基因产物是磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)，它是一种酪氨酸激酶，是调节细胞生长的 PI3K 和蛋白激酶 B (AKT) 途径关键成分。

在早期临床试验成功后，人们进行了一项大型III期临床试验^[9]，探索了靶向PI3K的口服小分子抑制剂联合内分泌治疗二线治疗HR+/HER2- 乳腺癌的疗效。结果显示，相比于单独使用内分泌治疗，PI3K抑制剂联合内分泌治疗显著延长了患者的PFS（11.0 VS 5.7个月），且提高了ORR（35.7% VS 16.2%）。

不过，PI3K抑制剂的副作用较大，许多患者由于无法忍受不良反应而停药，因此治疗前需与患者做好密切沟通。这是因为PI3K在胰岛素信号传导和葡萄糖代谢途径中非常重要，PI3K 抑制会导致严重的高血糖。

在上述试验的基础上，FDA批准了PI3K抑制剂联合内分泌疗法用于PIK3CA突变的晚期HR+/HER2- 乳腺癌治疗。虽然，PI3K抑制剂联合内分泌治疗给晚期HR+/HER2-乳腺癌带来的获益与CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相当，但是由于PI3K抑制剂的严重不良反应，临床上更青睐CDK4/6抑制剂用于一线治疗，而PI3K抑制剂则可以考虑用于CDK4/6抑制剂耐药后的二线治疗。

选择性雌激素受体降解剂（SERD）

虽然雌激素受体（ESR1）基因突变在新发的转移性乳腺癌中很少见，但它却是乳腺癌患者获得性内分泌治疗耐药最常见的机制，有研究表明，接受芳香酶抑制剂治疗耐药患者中，约20%-30%会携带这一突变。

此前，有研究^[10]回顾性分析了非甾体类芳香酶抑制剂治疗耐药后携带ESR1突变的患者，SERD对比新一代芳香酶抑制剂，显著改善了患者的PFS（5.7 VS 2.6 个月）。SERD可以通过降解整个雌激素受体，来规避基因突变对受体结构的影响。

总结

总体而言，在过去十年中，晚期 HR+/HER2- 乳腺癌患者的治疗方案有了显著改善。经过多年的探索，人们发现了CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等一系列药物，联合内分泌治疗均可产生良好的效果。

目前的数据强烈支持在一线治疗中使用 CDK 4/6 抑制剂和内分泌治疗。这些药物对大多数患者非常有效且耐受性良好。尽管仍然无法治愈，但这一方案让更多的晚期乳腺癌患者寿命延长，并保证了生活质量。而对于CDK4/6抑制剂治疗耐药后的患者，mTOR抑制剂、PI3K抑制剂仍然是可以考虑的选择。

未来，随着CDK4/6抑制剂的广泛使用，越来越多耐药患者会出现耐药，这也为人们探索CDK4/6抑制剂耐药后的治疗策略提供了充足的候选人，随着相关研究的进一步深入，HR+/HER2- 乳腺癌患者的生存无疑会进一步改善。

_{MCC号KIS22092168有效期2023-09-26，资料过期，视同作废。}

参考文献

1. Siegel, Rebecca L., et al. "Cancer statistics, 2021." Ca Cancer J Clin 71.1 (2021): 7-33.
2. DeSantis, Carol E., et al. "Breast cancer statistics, 2019." CA: a cancer journal for clinicians 69.6 (2019): 438-451.
3. Cardoso, F., et al. "5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5)." Annals of Oncology 31.12 (2020): 1623-1649.
4. Finn, Richard S., et al. "Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer." New England journal of medicine 375.20 (2016): 1925-1936.
5. Hortobagyi, Gabriel N., et al. "Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer." New England journal of medicine 375.18 (2016): 1738-1748.
6. Goetz, Matthew P., et al. "MONARCH 3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer." Journal of Clinical Oncology 35.32 (2017): 3638-3646.
7. Park, Yeon Hee, et al. "Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial." The Lancet Oncology 20.12 (2019): 1750-1759.
8. LoRusso, Patricia Mucci. "Inhibition of the PI3K/AKT/mTOR pathway in solid tumors." Journal of clinical oncology 34.31 (2016): 3803.
9. André, Fabrice, et al. "Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor–positive advanced breast cancer." New England Journal of Medicine 380.20 (2019): 1929-1940.
10. Fribbens, Charlotte, et al. "Plasma ESR1 mutations and the treatment of estrogen receptor-positive advanced breast cancer." (2016).

责任编辑： Hedy
排版编辑：Winnie