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【ASCO Daily News】食管胃癌的前线免疫检查点阻断治疗之路就此展开

2022年10月17日

编译：Bree

来源：肿瘤资讯

今年10月份，ASCO Daily News邀请来自纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心（世界上历史最悠久、规模最大的私立癌症中心）的学者Dr.Samuel Cytryn和Dr.Yelena Janjigian针对免疫检查点阻断（ICB）在食管癌及胃癌患者前线治疗的益处及未来研究方向发表了专业见解。

亮点提要

①将免疫检查点阻断(ICB)作为一线标准治疗用于转移性食管胃腺癌和食管胃鳞状细胞癌，医生和该类患者来说是一个巨大的进步。
②ICB最近大获成功的另一个领域是靶向治疗与抗 PD-1 抗体联合治疗。
③继纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的相关研究阳性结果公布之后，许多其他抗PD-(L)1药物在转移性和围手术期患者中已显示出积极的3期结果。
④PD-L1 CPS是一种略有瑕疵的生物标志物，虽然具有预测性，但受操作者和分析异质性的影响。

图1.专家照片

食管胃(EG)肿瘤的典型特征是肿瘤内异质性显著、染色体不稳定、肿瘤微环境具有免疫抑制性，这些因素导致了其侵袭性。

对于食管癌和胃癌患者来说，2021年是具有里程碑意义的一年：经过十年阴性试验的锤炼，免疫检查点阻断(ICB)终于在中位总生存期(mOS)方面首次超过1年大关，至此，该类药物在全球范围内获批，加入转移性食胃腺癌和食管胃鳞状细胞癌患者一线标准治疗矩阵（表1）。

表1.2021年ICB领域新进展

尽管ICB在EG肿瘤中显示出优越前景，但仍然存在以下问题和争议：

1)何为以抗PD-1为基础的最佳组合？
2)该类治疗方案是否应受到PD-L1表达程度的限制？
3)所有抗PD-1药物效果均一致吗？

Dr.Samuel Cytryn和Dr.Yelena Janjigian就此展开了讨论（内容如下）。

抗PD-1治疗最好与他药联合使用

抗PD-1&化疗

毋庸置疑，根据KEYNOTE-062的结果，抗PD-1单药一线治疗疗效远远不够，即使对于PD-L1高表达肿瘤患者也是如此。

因此，正如CheckMate-649、CheckMate-648和KEYNOTE-590试验设计所示，该类药物最好与以氟尿嘧啶及铂类为基础的化疗联合使用。

其次，根据评估患者是否仍具备吞咽能力，可选择卡培他滨或5-氟尿嘧啶。奥沙利铂优于顺铂，原因是其安全性证据有利、同时具有加强刺激树突状细胞以及激活CD8+肿瘤特异性T细胞的潜力。

抗PD-1&CTLA-4抑制剂

尽管纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双重检查点阻断在改善腺癌预后方面屡战屡败，但这种组合确实延长了鳞状细胞癌患者OS。与化疗相比，该组合的3~4级不良事件更少，持续缓解时间更长。而对化疗有利的生存曲线的最初交叉可能被归因于ICB治疗效果延迟和与食管鳞状细胞癌相关的高疾病负担。

因此，化疗联合纳武利尤单抗或帕博利珠单抗是患者的首选方案；疾病负担相对较低和PD-L1高表达肿瘤患者可以考虑纳武利尤单抗/伊匹木单抗。

值得注意的是，食管胃鳞状细胞癌一线化疗主干的最佳选择仍有争议。美国和欧洲首选氟尿嘧啶和铂类；然而，在鳞状细胞癌发病率较高的亚洲，与单独化疗相比，以紫杉醇/铂类为基础的化疗联合信迪利单抗或卡瑞利珠单抗具有更高的缓解率和有利的OS差异（表1）。

靶向治疗联合抗PD-1抗体：受益花落谁家？

特定人群中靶免联合疗效甚佳

最近ICB大获成功的另一个领域是靶向治疗与抗PD-1抗体的组合。这种组合经证明可增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，在HER2阳性胃癌患者中显示出协同活性。

在KEYNOTE-811试验中，相比曲妥珠单抗单药、化疗，曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗，总体缓解率改善了约23%，完全缓解增加了近4倍。与之相较，在CheckMate-649的非HER2阳性人群中，纳武利尤单抗联合化疗的总体缓解率则提高12%。

值得期待的靶免联合研究

基于KEYNOTE-811的成功，目前的研究正在评估靶向Claudin 18.2或靶向FGFR2抗体联合抗PD-1单抗的治疗方案，分别用于表达Claudin 18.2和FGFR2肿瘤患者的治疗（NCT03505320、NCT05111626）。

还有部分试验正在研究ICB和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的组合，特别关注针对血管内皮生长因子受体的药物，如仑伐替尼(NCT04662710)和瑞戈非尼(NCT04757363)。

PD-L1作为预测性生物标志物：ICB治疗是否仅限部分人群？

CPS定义及影响因素

在EG肿瘤中，与其他实体瘤不同，PD-L1阳性由联合阳性评分(CPS) 定义。CPS是指肿瘤细胞、间质淋巴细胞和巨噬细胞染色与存活肿瘤细胞总数的比率。这种病理评估高度依赖于操作者，并且会受到PD-L1免疫组织化学检测技术的选择、肿瘤内容物和肿瘤固有质量的影响。

临床测出的PD-L1水平存疑

在上述因素影响最小化的3期研究队列中，约60%患者PD-L1 CPS≥5，正如Dako 22C3 (ORIENT-15) 和Dako 28-8(CheckMate-649)检测所示。在整体意向治疗人群中显示获益的原因包括高表达PD-L1的肿瘤患者比例较高、PD-L1低或阴性肿瘤患者存在剂量-反应获益的损耗。

然而，差之千里的是，在临床上，PD-L1 CPS≥5的患者比率低至25%；因此，大量患者很可能与合理的ICB治疗失之交臂。

基于PD-L1检测的ICB使用呈现全球差异

尽管诸多专家赞成检测PD-L1水平至关重要，但基于PD-L1检测结果，哪些患者最终应该接受ICB治疗仍存在争议。在全球大多数国家和地区，未强调PD-L1状态，监管机构均已批准ICB的使用；欧洲药品管理局和国家综合癌症网络指南则建议在HER2阴性肿瘤中根据PD-L1状态限制性使用抗PD-1抗体。

抗PD-1/PD-L疗效循证医学数据日益充分

最近纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的相关研究公布阳性结果之后，许多其他抗PD-1（替雷利珠单抗、信迪利单抗和卡瑞利珠单抗）和抗PD-L1（度伐利尤单抗和阿替利珠单抗）药物在转移性和围手术期食管胃腺癌/食管胃鳞状细胞癌中也已显示出积极的3期结果。

尽管化疗主干不同、患者群体和样本量难以确定，但所有抗PD-1药物很可能都具有相似的疗效特征。

抗PD-L1药物是否会在标准治疗中发挥更重要的作用将取决于正在进行的Matterhorn(NCT04592913)和Dante(NCT03421288)研究。

总之，部分具有里程碑意义的试验将ICB引入一线转移性食管胃肿瘤治疗，并改变了其治疗格局，使得肿瘤学界在EG肿瘤患者管理之路上迈出了重要而颇具意义的一步。

参考文献

https://dailynews.ascopubs.org/do/benefits-frontline-immune-checkpoint-blockade-esophagus-and-gastric-cancer-we-go-here

责任编辑：肿瘤资讯-B
排版编辑：肿瘤资讯-B

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2022年10月24日

程曦

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 肿瘤内科

将免疫检查点阻断(ICB)作为一线标准治疗用于转移性食管胃腺癌和食管胃鳞状细胞癌

2022年10月18日

尤美芹

响水县人民医院 | 肿瘤内科

内容非常好，值得学习

2022年10月17日

颜昕

漳州市人民医院 | 肿瘤科

检查点阻断治疗之路就此展开