肺癌依旧是影响力最大的第一癌种。对于携带ALK突变的肺癌患者，ALK TKIs无疑是理想的选择，在收获理想治疗效果的同时，患者的生活质量也是日渐需要考虑的问题。而EGFR ex20ins突变患者则没有那么幸运，对于EGFR TKIs的治疗并不敏感。今年的ESMO大会上发布了多项成果，涵盖ALK突变患者如何进一步改善生活质量、EGFR ex20ins治疗的最新探索。【肿瘤资讯】特别邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科褚倩教授，为我们盘点相关内容。
华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科 主任
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会 副秘书长
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会 主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 候任主委
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会 候任主委
ESMO更新ALTA-1L研究生存质量分析结果，布格替尼治疗生活质量更优
褚倩教授：自从ALK抑制剂上市以来，ALK阳性晚期非小细胞肺癌的患者的生存得以显著延长。随后一系列的RCT研究证实以布格替尼为代表的二代ALK TKIs在一线治疗中更具有优势。目前二代ALK TKIs已成为ALK阳性晚期非小细胞肺癌的标准治疗之一。
说到这里我们一定都会想起ALTA-1L研究[1]。这是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究，目的是评估布格替尼与克唑替尼在既往未接受ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者治疗中的疗效及安全性。前期研究结果显示[2]，布格替尼在整体人群中经研究者评估的PFS高达30.8个月，显著降低了疾病进展或者死亡风险达到57%。同时在基线具有脑转移的患者人群中，布格替尼一线治疗的PFS达到了24.0个月，而对照组只有5.6个月。布格替尼显著降低了75%的疾病进展或者是死亡风险，4年的OS高达71%。与克唑替尼相比，布格替尼一线治疗显著改善了患者的生存质量，具有非常强效的护脑功效，让患者实现了更优生存。
图1-2: ALTA-1L研究全人群PFS结果
图3: ALTA-1L研究基线脑转移人群PFS结果
特别值得注意的是，今年的ESMO大会上公布了ALTA-1L研究的生存质量分析[3]，通过无症状和毒性 (Q-TWiST)的质量调整时间的方法评价布格替尼与克唑替尼治疗对生存质量的影响。在研究中将患者生存期分为三种状态：疾病进展前发生3/4级毒性的时间（TOX）、无疾病进展或 3/4 级毒性的时间（TWiST）和疾病进展的时间（REL）。与克唑替尼治疗相比，我们看到布格替尼治疗患者具有更长的TWiST、TOX以及更短REL，p值都是具有显著的统计学差异，独立评估委员会评估和研究者评估具有相似的结果。因此从今年ESMO的结果看，布格替尼能显著提高患者的Q-TWiST。在晚期非小细胞肺癌患者长期生存的时代，我们可以通过布格替尼的治疗提高生活质量，从而让患者具有更理想的生存状态。
检测、治疗困难重重，EGFR ex20ins治疗任重道远
褚倩教授：在所有EGFR 突变晚期非小细胞肺癌患者中，大约有2%到4%的EGFR基因突变患者携带EGFR ex20ins，它仅次于外显子19插入突变以及外显子21插入突变，目前是排名第三的。实际临床工作中EGFR ex20ins检测还没能够引起应有的重视，目前我们看到的检测比例是有限的。由于EGFR ex20ins本身的异质性比较强，传统PCR方法的漏检率超过50%。基于这样的情况，二代测序技术（NGS）对于EGFR ex20ins检出的重要性是不言而喻的。从2021年起NCCN指南对于利用NGS检测EGFR ex20ins做出了特别的强调。
在今年的ESMO大会上我们注意到一项非常有趣的研究，这是来自于美国的一项调研，发现在2021年全美仍然有20%的晚期非小细胞肺癌患者，没有进行EGFR ex20ins的NGS检测。而这些患者，其实有相当一部分仍然接受着效果极为有限的经典化疗、免疫治疗、或者TKI治疗。而在我们国家，检测的情况会更为有限。基于这样的一个考量，NGS检测急需大范围的普及。
在治疗方面，由于EGFR ex20ins从结构上能够显著缩小药物结合口袋的尺寸，因此它对于经典的EGFR TKI不敏感，这也就导致传统的EGFR 药物治疗效果不好。目前有很多药物正在研发赛道上，我们非常期待未来针对EGFR ex20ins的分子靶向药物可以早日进入临床，造福中国患者。
多项真实世界研究发布，CHRYSALIS研究数据亮眼
褚倩教授：从今年的ESMO大会报道来看，EGFR ex20ins绝对是一个大热的领域。我们可以把它的研究分为几个部分。第一部分非常引人注目的是在Amivantamab上市的区域我们看到了比较集中的真实世界研究，发现Amivantamab在EGFR ex20ins中有很好的疗效。首先我们看看来自于日本的两项研究，这两项研究都是跟CHRYSALIS研究进行对比。在CHRYSALIS研究中，Amivantamab组中位的PFS是6.7个月，总生存长达19.9个月，客观缓解率是41.7%。
在日本研究者报道的两项真实世界研究[4-5]中，其中一个（1115P）对于一线接受含铂化疗之后的患者进行观察，多西他赛组中位PFS 6.2个月，中位OS是16.6个月，客观缓解率26.0%；EGFR TKI治疗组中位PFS 2.8个月，中位OS 10.4个月，客观缓解率只有11.5%；免疫治疗组中位PFS是3.5个月，中位OS是14.6个月，客观缓解率是8.3%。显然我们看到接受常规EGFR TKI以及接受免疫治疗疗效都不理想，且所有组别结果都不如CHRYSALIS研究。在日本做的第二项真实世界研究（1109P），纳入的是含铂化疗之后接受多线治疗的患者，中位PFS是4.7个月，中位OS 14.1个月，客观缓解率是14.1%，疗效也是差强人意。
另外，今年ESMO上有一个来自欧洲的多中心真实世界研究[6]（1117P），纳入的是铂类治疗之后至少接受过一个后线治疗的患者，与CHRYSALIS研究进行对比，接受Amivantamab治疗的患者与标准治疗组相比，客观缓解率的比值为2.92(95%CI 1.30,6.56;p=0.01)，OS HR比值为0.41(95%CI 0.26,0.64;p<0.0001)，PFS HR的比值为0.51(95%CI 0.35,0.74;p=0.0004)，均有显著的统计学差异。从这个情况看，在欧洲的铂类治疗之后至少接受过一线治疗的患者里面，Amivantamab也有显著的优势。
最后一项真实世界研究其实是来自于法国的多中心研究[7]（1122P），它的研究跟欧洲研究有点类似，纳入在含铂双药化疗后至少接受过一种后线治疗的患者，与CHRYSALIS研究进行对比。真实世界组的中位OS是13.0个月，中位PFS 5.6个月，比接受Amivantamab治疗的患者也差得多。
汇总来自于日本、欧洲和法国的4项真实世界研究，我们可以进一步得出结论，在现有的证据级别里面，CHRYSALIS研究展示的Amivantamab是治疗EGFR ex20ins相对有效的治疗选择，可以有效改善EGFR ex20ins患者的生存获益。
TAK-788再次更新临床研究数据， EGFR ex20ins治疗再添新希望
褚倩教授：在EGFR ex20ins领域引起我们注意的除了4项真实世界研究之外，还有来自于TAK-788的I/II期开放标签非随机对照临床研究。此次在ESMO大会上主要是更新了经铂治疗队列，也就是PPP队列的数据。
更新数据[8]的截止时间是2021年的11月1日，中位随访时间25.8个月。前期的研究结果我们看到TAK-788对EGFR ex20ins的总体客观缓解率达到43%，所有患者的疾病控制率达到86%，中位无进展时间是7.3个月，中位生存期是20.2个月。今年我们看到PPP队列中疾病进展的患者71例，仅有19例（27%）患者首次进展的部位是脑部。在疾病进展后，接受脑部放疗的患者继续使用TAK-788治疗的中位的时间是4.4个月；疾病进展后，没有接受脑部放疗的患者继续使用TAK-788治疗的中位时间是2个月。此次更新的疗效和安全性数据与之前一致，超过 2 年的随访再次证实TAK-788对铂类治疗后的EGFR ex20ins转移性NSCLC 患者的临床获益和可控的安全性。目前TAK-788已经被FDA批准上市，期待它能够早日进入中国，为患者带来新的治疗选择。
图4：研究队列设计
图5：IRC评估PFS和OS结果
1.Quality-adjusted survival with brigatinib (BRG) versus crizotinib (CRZ) in ALK-positive (ALK+) non–small cell lung cancer (NSCLC): results from the ALTA-1L trial.2022ESMO.1156P.
2.Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial[J]. J Thorac Oncol . 2021 Dec;16(12):2091-2108.
3.M.R. Garcia Campelo, et al. Quality-adjusted survival with brigatinib (BRG) versus crizotinib (CRZ) in ALK-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the ALTA-1L trial. ESMO 2022. 1156P
4.M. Okahisa, et al. Amivantamab vs real-world (RW) therapies for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutation (E20i) in Japan. ESMO 2022. 1115P
5.T.M. Kim, et al. Amivantamab vs real-world (RW) therapy in Japanese patients with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) epidermal growth factor receptor (EGFR) exon-20 insertion mutation (E20i). ESMO 2022. 1109P
6.N Grard, et al. Amivantamab compared with European, real-world (RW) standard of care (SoC) in adults with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations (exon20ins), after failure of platinum-based therapy. ESMO 2022. 1117P
7.C. Chouaid, et al. An adjusted comparison of amivantamab phase II data versus real-world clinical management in France of EGFR exon 20 insertion-mutated (ex20ins) advanced NSCLC patients. ESMO 2022. 1122P
8.S.S. Ramalingam, et al. Phase I/II study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion (ex20ins) + metastatic NSCLC (mNSCLC): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP). ESMO 2022. 988P
注：文中Amivantamab(JNJ-6372)和Mobocertinib(TAK-788)两款药物尚未获得NMPA批准
仅供医疗卫生专业人士参考
审批编码：VV-MEDMAT-76033
审批时间：2022年10月
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
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