乳腺癌是全世界妇女中发病率和死亡率最高的癌症[1]。既往观察性流行病学研究表明，睾酮、雌二醇、硫酸脱氢表雄酮和其他性类固醇激素与绝经后的乳腺癌的风险增加有关。基于此，Aayah Nounu等近日在Breast Cancer Research 期刊发表了一项双样本孟德尔随机化研究以评估性类固醇激素水平和乳腺癌风险的相关性。
研究背景
乳腺癌（BC）是女性最常见的癌症之一。既往研究发现月经初潮早和绝经年龄晚与 BC的风险增加有关[2]。此外，另一项针对绝经后女性的研究表明，女性一生中累积的月经周期数越多， BC的风险就越大[3]。以上相关研究表明 BC的诱发可能与卵巢激素有关，但其生物学机制尚不清楚。不仅如此，有研究认为口服避孕药的使用和激素替代疗法（HRT）可增加 BC 的风险，这为卵巢激素与乳腺癌风险的关联提供了进一步的证据。
针对血液中9种性类固醇激素的水平和 BC 风险的关联分析亦取得相似结果。对963例 BC 患者和1765例对照组的9项前瞻性研究的汇总分析发现，雌酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮（DHEA）、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）和睾酮的浓度增加与绝经后女性的 BC 发生风险有关[4]。虽然这些关联大多被认为是由于雄性激素（DHEA、DHEAS、睾酮和雄烯二酮）转化为雌二醇所致，但即使调整了循环雌二醇水平，这些关联仍然存在。且雄性激素受体在三阴性乳腺癌（TNBC）中表达时可促进癌细胞的增殖，进一步提供了雄性激素在 BC 风险中独立于雌二醇作用的证据。此外，在对包括767例 BC 女性和1699例对照组在内的7项前瞻性研究的汇总分析中，发现雌二醇、雄烯二酮、DHEAS和睾酮与绝经前女性BC风险存在正相关[5]。然而，一项针对30,565名绝经前女性和133,294名绝经后女性的数据进行分析发现，睾酮和性激素结合球蛋白（SHBG）分别增加和降低了绝经后女性的 BC风险，但并不影响绝经前女性的 BC 风险[6]。
目前关于性激素和 BC 风险的许多证据来自观察性研究。然而，这类研究易出现混杂、选择偏倚和其他偏倚。孟德尔随机化（MR）是近几年流行起来的用来进行因果推断的有效方法，它以遗传变异为工具变量来推导结局和暴露的因果关系，能有效避免传统流行病学研究的混杂偏倚。先前进行的 MR 研究，探讨了睾酮（总睾酮和生物可利用睾酮）和性激素结合球蛋白 (SHBG) 对总体BC、ER阳性BC及ER阴性BC风险的影响。在本文的双样本 MR 研究[7]中，我们扩展了分析，包括其他7种性类固醇激素与特定亚型BC（luminal A型、luminal B型、luminal B/HER2阴性、HER2富集型、TNBC和BRCA1突变的TNBC）发生风险之间的关联分析。
研究方法
双样本MR
从全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计中获得代表9种激素和SHBG的遗传资料（样本1）。然后将这些数据与已公布的GWAS中BC的基因组关联效应估计结果进行整合（样本2）。
性激素的遗传预测因素
从总睾酮（TT）、生物可利用睾酮（BT）、DHEAS、雌二醇、皮质醇、雄烯二酮、醛固酮、孕酮、17-羟基孕酮（17-OHP）和SHBG的汇总数据中获取单核苷酸多态性（SNPs）的结果。为了校正多重检验，研究应用了SNPs与代谢物相关的全基因组显著性阈值（P ≤5 × 10-8）。当在此阈值下未发现 SNPs时，则阈值放宽到P ≤5 × 10-7（表1）。
预测TT、BT和SHBG水平的SNPs来自英国生物样本库中的公开数据；
雌二醇和孕酮资料则采用LIFE-成人和LIFE-心脏队列中女性人群的汇总数据[8]；
雄烯二酮、醛固酮和17-OHP等激素的汇总数据仅来自LIFE-心脏队列中女性人群的数据[8]；
DHEAS关联的汇总数据来自Prins等[9]研究中的DHEAS测量值（包括4308名男性和5414名女性）；
研究者从皮质醇网络（CORNET）联盟获得了皮质醇的汇总统计资料。
表1 暴露数据集
BC的基因组关联
BC风险的基因组关联汇总统计数据来自乳腺癌协会联盟（BCAC）和乳腺癌遗传变异的发现、生物学和风险联盟（DRIVE）；
BC不同亚型的风险数据来自先前的研究及国际乳腺癌易感基因突变研究者联盟(CIMBA)的汇总数据[10,11]（表2）。
表2 结果数据集
使用Wald 比值（SNP-结果估计值/SNP-暴露估计值）或反方差加权（IVW）法来计算激素水平每增加1-SD 所引起的风险提高的自然对数OR 的变化。为进一步提供可靠的推论，研究还采用了MR-RAPS分析。
研究结果
性激素与BC风险的双样本MR分析
使用IVW方法，研究者发现TT的升高会增加总体BC（OR =1.14，95% CI=1.09 ~1.21）和ER阳性BC的风险（OR =1.19，95% CI =1.12 ~1.27），但对ER阴性BC没有影响（OR = 0.99，95% CI = 0.93 ~1.06）；
BT的升高增加了总体BC和ER阳性BC的风险；
雌二醇与总体BC风险（OR = 1.03，95%CI = 1.01 ~ 1.06）和ER阳性BC的风险增加相关（OR = 1.06，95% CI = 1.03 ~1.09），但与ER阴性BC风险无显著相关性（OR =1.01，95% CI = 0.96 ~ 1.05）；
未发现雄烯二酮、醛固酮、孕酮和17-OHP与总体、ER阳性和ER阴性BC风险之间的关联证据。
图1 性激素与总体BC、ER阳性及ER阴性BC风险关系的森林图
性激素与BC不同亚型风险的双样本MR分析
TT水平的升高增加了luminal A型、luminal B型和luminal B/HER2阴性BC的风险；
BT 升高与luminal A型和luminal B/HER2 阴性BC 风险呈正相关；
雌二醇的升高增加了luminal B/HER2阴性BC的风险，并可能与TNBC风险（OR = 0.95，95% CI = 0.88 ~ 1.01）存在负相关;
其余四种激素（雄烯二酮、醛固酮、孕酮和17-OHP）的 F 统计量和SD 表明工具较弱，把握度计算显示检测部分 BC 亚型的效力不足。
图2 六种性激素与六种BC亚型间风险关系的森林图
结论
综上所述，TT、TB、雌二醇和DHEAS水平的升高可能会增加所有BC和/或ER阳性BC（绝经后）的风险，这与相关的观察性研究结果一致。对于其余的激素，本研究发现了一些提示性的关联，但可能存在微弱的工具偏差。该项研究为利用MR分析性类固醇激素与BC风险提供了新的证据，并为制定预防乳腺癌的潜在干预措施提供了相关依据。
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