“「默言学社」阅文荟萃结直肠癌专栏”2022年第三季度文献精粹精彩来袭！持续追踪热点，提供精练、有价值的前沿资讯。【肿瘤资讯】特此奉送结直肠癌领域7~9月文献精粹，献上季度学术盛宴。本季度精选结直肠癌领域内前沿文献20篇，涵盖治疗发展（13篇）、预后及疗效预测（7篇）等方面的最新进展，以飨读者。
① Blockade of interleukin 10 potentiates antitumour immune function in human colorectal cancer liver metastases
阻断白细胞介素10可增强人结直肠癌肝转移的抗肿瘤免疫功能
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35705369/
Sullivan KM, et al. Gut . 2022 Jun 15;gutjnl-2021-325808.
PMID: 35705369
IF: 31.793
研究目的
程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)检查点抑制和过继性细胞治疗在微卫星稳定型结直肠癌肝转移(CRLM)患者中的成功率有限。研究试图评估白细胞介素10(IL-10)阻断对CRLM切片培养物中内源性T细胞和嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞抗肿瘤功能的影响。
研究设计
研究人员从人类CRLM(38例患者的肿瘤)中创建器官型切片培养物，并测试了抗IL-10(αIL-10)的中和抗体单独治疗以及与外源性给予的癌胚抗原(特异性CAR-T细胞)联合使用的抗肿瘤作用。采用单一和多重免疫组织化学、原位杂交、单细胞RNA测序、反相蛋白质阵列和延时荧光显微镜对切片培养物进行了评估。
研究结果
在人类CRLM切片培养物中，αIL-10导致T细胞介导的癌细胞死亡增加1.8倍。αIL-10显著增加了CD8+T细胞的比例，而没有耗竭转录变化，并且增加了巨噬细胞的人类白细胞DR抗原表达。αIL-10的抗肿瘤作用被主要组织相容性复合体I类或II类(MHC-I或MHC-II)阻断逆转，证实了抗原呈递细胞的重要作用。阻断IL-10信号传导可使小鼠CAR-T细胞增殖和细胞毒性免受骨髓细胞介导的免疫抑制。在人类CRLM切片中，αIL-10增加了癌胚抗原特异性CAR-T细胞活化和CAR-T细胞介导的细胞毒性，在多个人类肿瘤中出现近70%的癌细胞凋亡。IL-10受体阻断抗体进行预处理也增强了CAR-T功能。
结论
IL-10中和抗体在人类CRLM中的作用具有治疗潜力，可作为独立治疗并增强过继转移的CAR-T细胞的功能。
图. IL-10阻断增强CAR-T细胞迁移和肿瘤凋亡。(A).结直肠癌肝转移(CRLM)肿瘤切片培养(TSC)的活染色和荧光显微镜观察各组，当抗原特异性CAR-T与αIL-10联合使用时肿瘤内的CFSE+ CAR-T细胞(绿色)和邻近上皮癌细胞(红色)。当存在活化的裂解半胱天冬酶且SR-FLICA试剂(青色)呈阳性时，显示凋亡细胞。治疗1天后对肿瘤切片进行成像。比例尺=100µm。(B).采用未转化的对照CAR-T细胞和同时或不同时经αIL-10处理的抗CEA CAR-T细胞对附近(定义为20µm内)有CAR-T细胞的癌细胞进行定量。数据点代表成像的每个高功率场(hpf)区域，每个肿瘤中成像3个hpf(n=3个单独的人类肿瘤样本）。进行多重比较方差分析。***p<0.001. (C，D).在未转导的对照CAR-T和抗CEA CAR-T细胞与或不与αIL-10同时处理后，量化SR-FLICA+和附近存在CAR-T细胞(定义为20µm内)的SR-FLICA+癌细胞占总癌细胞百分比。数据点代表成像的每个hpf区域，每个肿瘤中成像3个hpf(n=3个单独的人类肿瘤样本）。进行多重比较方差分析。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.
② ATR-mediated CD47 and PD-L1 up-regulation restricts radiotherapy-induced immune priming and abscopal responses in colorectal cancer
ATR 介导的 CD47 和 PD-L1 上调限制了放疗诱导的结直肠癌免疫启动和远隔效应
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35687697/
Hsieh RC, et al. Sci Immunol. 2022 Jun 10;7(72):eabl9330.
PMID: 35687697
IF: 30.63
结直肠癌（CRC）的放疗（RT）可以全身性地启动对肿瘤相关抗原（TAA）表达CRC细胞的适应性免疫。然而，腹腔肿瘤缓解极为罕见，CRC辐照后的免疫逃逸机制仍不清楚。在此，我们发现辐照的CRC细胞利用ATR介导的DNA修复信号通路上调CD47和PD-L1，分别通过结合SIRPα和PD-1，阻止了抗原呈递细胞的吞噬作用，从而限制了TAA的交叉呈递和先天免疫激活。在各种人类实体瘤细胞中观察到辐照后CD47和PD-L1上调。同样，对新辅助RT反应较差的直肠癌患者辐照后CD47水平显著升高。RT、抗SIRPα和抗PD-1的组合逆转了适应性免疫抵抗并推动了有效的 TAA 交叉呈递，从而产生强大的 TAA 特异性 CD8 T细胞启动、T效应器的功能激活以及 T细胞克隆性和克隆多样性的增加。我们观察到在辐照和远隔肿瘤中RT/抗SIRPα/抗PD-1的完全缓解率显著更高，并且在三种不同的小鼠CRC模型(包括盲肠原位模型)中延长了生存期。由于敲除STING的动物模型会丧失RT添加抗SIRPα和抗PD-1治疗的大部分获益，所以三联疗法的疗效呈STING依赖性。尽管在整个骨髓基质中被激活，CD8 T细胞启动的改善大多是由于树突状细胞功能的增强。这些数据表明，ATR介导的CD47和PD-L1上调是抑制辐射诱导的免疫启动的关键机制。RT 与 SIRPα 和 PD-1 阻断联合使用可促进强大的抗肿瘤免疫启动，从而导致全身肿瘤消退。
图. 三联疗法可促进肿瘤抗原交叉启动、APC动员和髓系室激活
③ Oncolytic adenovirus H101 ameliorate the efficacy of anti-PD-1 monotherapy in colorectal cancer
溶瘤腺病毒 H101 可改善抗 PD-1 单药治疗结直肠癌的疗效
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35762456/
Huang L, et al. Cancer Med. 2022 Jun 28.
PMID: 35762456
IF: 4.711
背景
抗程序性细胞死亡（PD）-1抗体的免疫检查点阻断疗法对许多不同肿瘤患者有疗效，但在结直肠癌（CRC）患者中的疗效仍然不足。本研究旨在评估溶瘤腺病毒（OncoAd）在增强抗PD-1治疗CRC的作用。
方法
采用CIBERSORT估计黑色素瘤和CRC组织中浸润的免疫细胞。在CT26 CRC小鼠模型中进行体内研究评估OncoAd与抗PD-1单药治疗的疗效。外周血和肿瘤组织的流式细胞术分析确定OncoAd与抗PD-1单药治疗的抗肿瘤免疫效果的差异。
结果
癌症基因组图谱数据库表明，与CRC队列相比，黑色素瘤中的CD8+ T细胞和调节性T细胞显著增加。此外，CT26 CRC结直肠癌小鼠模型中，肿瘤内注射溶瘤腺病毒增加了T细胞浸润，并降低了Treg百分比。在CRC小鼠模型中，OncoAd联合抗PD-1抗体治疗显著缩小肿瘤体积并减少肿瘤生长，从而显著增强抗PD-1的抗肿瘤作用。最后，OncoAd治疗提高了CD8/Treg比值，表明OncoAd肿瘤内注射改善了抗PD-1治疗的抗肿瘤免疫应答。
结论：本研究阐明了OncoAd可促进肿瘤内T细胞浸润，改善抗PD-1免疫治疗，从而为CRC提供了一种有效的联合治疗策略。
图. CT26小鼠模型中OncoAd和PD-1 mAb联合治疗的抗肿瘤疗效
图. CT26小鼠模型中OncoAd增强PD-1 mAb治疗的免疫应答
图. 在CRC小鼠模型中OncoAd联合PD-1 mAb治疗的机制示意图
④ Current status of neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer in Wuhan Union Hospital Cancer Center
武汉协和医院肿瘤中心局部晚期直肠癌新辅助治疗现状
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35718789/
Zhai M, et al. Radiat Oncol. 2022 Jun 20;17(1):109.
PMID: 35718789
IF: 4.309
背景
研究旨在分析探讨武汉协和医院肿瘤中心中-低危局部晚期直肠癌（LARC）患者新辅助治疗的演变及短期疗效
方法
研究收集了2015年1月至2021年12月确诊为直肠癌的患者的数据，并分析接受新辅助治疗的中-低危LARC患者的治疗模式、短期疗效和治疗相关不良事件（AEs）。研究采用卡方检验比较组间差异。
结果：共有980例中-低危LARC患者入组研究，随着时间的推移，接受新辅助治疗的患者比例逐渐增加，诊断后直接手术的治疗方式逐渐淡化。超过80%的患者实施了基于放疗的新辅助治疗，2020年后接受SCRT序贯全身治疗的患者比例逐渐超过LCRT联合化疗。在所有完成放疗并接受手术的患者中，170例接受了长程放化疗（LCRT）联合化疗（C组），98例接受了短程放疗（SCRT）联合全身治疗（化疗±免疫治疗）（D组）。D组的病理学完全缓解（pCR）率显著高于C组（38.8% vs. 19.4%，P = 0.001）。SCRT联合免疫治疗组的pCR率高于未联合免疫治疗组（49.2% vs. 21.6%，P = 0.007）。接受免疫治疗的患者中，有82.3%的患者接受了SCRT序贯2周期CapOX加卡瑞利珠单抗治疗，pCR高达52.9%。免疫治疗没有增加3-4级AE的发生率。
结论
基于放疗的新辅助治疗正在被用于中-低危LARC患者的治疗。在该中心的LARC患者中，SCRT序贯全身治疗的应用越来越广泛。与传统的LCRT或SCRT序贯化疗相比，SCRT序贯化疗加免疫治疗具有显著的pCR率和可管理的毒性。期待这种新的治疗方式为患者带来持久的生存获益。
图. 2015年1月和 2021年12月期间中-低危LARC接受直接手术和术前新辅助治疗的趋势
表. 短期疗效结果
注：目前卡瑞利珠单抗尚未获批结直肠癌围手术期治疗适应症
⑤ Study protocol of a phase II study to evaluate safety and efficacy of neo-adjuvant pembrolizumab and radiotherapy in localized rectal cancer
评估新辅助帕博利珠单抗联合放疗在局限性直肠癌中的安全性和有效性的II期研究方案
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35840912/
Corrò C, et al. BMC Cancer . 2022 Jul 15;22(1):772.
PMID: 35840912
IF: 4.638
背景
通过新型免疫疗法重塑肿瘤微环境是改善癌症治疗的关键策略。然而，患者对癌症治疗的反应性通常与肿瘤部位T细胞的浸润程度相关。值得注意的是，微卫星稳定型直肠癌的特征是T细胞浸润不良，因此通常对免疫检查点阻断无反应。免疫疗法是一种有前景的治疗方法，为扩大其应用，有必要开发替代疗法以促进T细胞浸润至直肠癌肿瘤的肿瘤微环境中。最近的证据表明，放射治疗具有深度的免疫刺激作用，提示放疗联合免疫疗法治疗直肠癌的可能性。此外还有证据表明，长程放化疗联合免疫检查点抑制剂具安全性，并且在直肠癌中表现出有前景的结果。然而，短期放疗联合免疫检查点抑制剂从未在直肠癌中进行过试验。
方法
本研究旨在评估帕博利珠单抗联合短程放疗在局限性直肠癌新辅助治疗中的临床和生物学影响。该项II期、非随机研究计划招募25名患者，他们将在同一天以及第4、7和10周接受短程术前放疗（5Gy×5天）和四次帕博利珠单抗注射。根治性手术将在末次注射帕博利珠单抗后三周进行。该项临床试验包括一个广泛的转化研究项目，涉及在整个治疗过程中对肿瘤和血液样本进行转录组学和蛋白质组学分析。
讨论
本研究是首个短程放射治疗联合免疫检查点抑制剂治疗直肠癌的临床试验，这可能推动后续直肠癌治疗的重大突破。此外，转化研究项目将深入了解肿瘤和血液中的免疫学变化及其与患者预后的相关性。总而言之，该项研究将有助于优化未来直肠癌的联合疗法，并可能更好地选择患者。
图.研究流程
表.研究干预方案
注：目前帕博利珠单抗尚未在中国大陆获批肠癌新辅助适应症
⑥ Additive effect of CD73 inhibitor in colorectal cancer treatment with CDK4/6 inhibitor through regulation of PD-L1
CD73抑制剂联合CDK4/6抑制剂可通过调节PD-L1治疗结直肠癌
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35843546/
Noh JY, et al. Cell Mol Gastroenterol Hepatol . 2022 Jul 15;S2352-345X(22)00163-1.
PMID: 35843546
IF: 8.797
背景和目的
尽管癌症免疫疗法对晚期癌症有效，但目前CRC获批临床的免疫疗法有限。因此，开发CRC新疗法成为迫切需求。对于PD-1/ PD-L1免疫疗法无反应的晚期癌症来说，细胞外腺苷介导的信号传导可能是有希望的靶点。该项研究旨在阐明细胞外腺苷的新型致瘤机制。
方法
为评估细胞外腺苷对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的影响，研究采用腺苷处理外周血来源的人巨噬细胞，并使用流式细胞术和western印迹法进行分析。采用包括总RNA测序和蛋白质组学等多组学分析方法进一步评估腺苷处理的巨噬细胞变化。采用结肠癌小鼠模型测量AB680联合palbociclib的治疗效果。并通过对结直肠癌患者的组织微阵列研究，评估其临床相关性。
结果
研究发现细胞外腺苷介导的细胞周期蛋白D1（CCND1）减少对于调节人巨噬细胞中的免疫检查点分子和PD-L1水平至关重要，这表明PD-L1的翻译后修饰受腺苷影响。AB680是一种有效的CD73选择性抑制剂，可逆转腺苷对CCND1和PD-L1的影响。这一结果强烈表明AB680作为一种联合治疗选择，可以克服CDK 4/6抑制剂palbociclib增加肿瘤中PD-L1表达的副作用。目前有一项palbociclib联合西妥昔单抗治疗转移性CRC的临床试验正在进行中（临床试验编号：NCT03446157），本研究在CRC动物模型中验证了AB680联合palbociclib治疗的抗肿瘤疗效，支持其作为一种新的免疫治疗策略。研究还进一步评估了在CRC患者肿瘤切片中，肿瘤相关巨噬细胞中的CCND1水平是否确实降低，以评估该策略的临床相关性。
结论
该项研究证明了AB680联合palbociclib作为新型联合疗法可能对CRC治疗有益。
⑦ Autologous T cell responses to primary human colorectal cancer spheroids are enhanced by ectonucleotidase inhibition
外核苷酸酶抑制剂可增强自体T细胞对原发性人结直肠癌球体的反应
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35803702/
Bonnereau J, et al. Gut . 2022 Jul 8;gutjnl-2021-326553.
PMID: 35803702
IF：31.793
目的
T细胞是抗肿瘤免疫反应的主要效应细胞，被肿瘤相关抗原激活可以增殖并释放细胞毒性功能，从而消除肿瘤细胞。然而，在肿瘤组织内，免疫抑制途径也参与其中，包括PD-1等免疫检查点的过度表达，通过阻断T细胞的细胞毒性促进免疫逃逸。目前针对这些途径的免疫疗法对CRC的疗效较弱，因此寻找新的免疫治疗靶点至关重要。
设计
在CRC患者的前瞻性队列中，研究了肿瘤相关和非肿瘤相关肠内T细胞表型（n = 44），特别是与临床表型相关的腺苷能途径。在患者来源的原发性肿瘤球体以及自体肿瘤相关淋巴细胞之间开发了自体共培养模型。研究使用该相关模型评估阻断CD39对抗肿瘤T细胞反应的影响。
结果
研究表明，与粘膜淋巴细胞相比，肿瘤浸润性T细胞上CD39表达增加，并与PD-1共同表达。CD39在右结肠和早期肿瘤中的表达更高，因此定义了可能对阻断CD39有反应的患者子集。最后，研究证明在自体条件下，阻断CD39会触发共培养中T细胞浸润和肿瘤球体破坏。
结论
在CRC中，CD39在肿瘤浸润淋巴细胞上强烈表达，其抑制作用是治疗CRC的一种有前景的治疗策略。
图.在不同肿瘤部位和TNM分期中，淋巴细胞比例及其免疫抑制和衰竭标志物的表达比较。
从消化组织中提取肿瘤浸润淋巴细胞和粘膜淋巴细胞（粘膜为蓝色，肿瘤为红色）。所有比较均采用非配对Wilcoxon检验*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
图. CD4和CD8 T细胞上的CD39表达与T细胞浸润和球体破坏之间的相关性
⑧ Targeting interleukin-17 enhances tumor response to immune checkpoint inhibitors in colorectal cancer
靶向白细胞介素-17可增强结直肠癌中肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35809762/
Li S, et al. Biochim Biophys Acta Rev Cancer . 2022 Jul;1877(4):188758.
PMID: 35809762
IF：11.414
摘要
尽管免疫检查点抑制剂 (ICIs) 在治疗癌症方面受到了广泛关注，但只有少数患者，尤其是那些被归类为免疫学“热”肿瘤的患者，如高微卫星不稳定型 (MSI-H) 结直肠癌 (CRC)，从ICIs中获益。令人惊讶的是，白细胞介素17（IL-17）及其主要来源Th17在CRC中富集，并与患者预后呈负相关。既往研究表明，IL-17A可以上调程序性死亡配体1 (PD-L1) 的表达并抑制免疫疗法的疗效。因此，IL-17可能是提高肿瘤细胞对ICIs敏感性的潜在靶点。我们的试验首次显示了抗PD-1和抗IL-17联合治疗MSS-CRC的益处，其详细的临床结果也已公布。本文强调了IL-17在ICIs耐药中的作用，并总结了目前使用联合治疗的临床证据，还提出了未来预热免疫学“冷”MSS CRCs的策略方向。总体来看，IL-17 通过P65/NRF1/miR-15b-5p轴上调MSS CRC中PD-L1的表达，从而导致耐药。现有的临床结果进一步验证了靶向IL-17以增强抗PD-1治疗的显著效果，提示IL-17是与ICIs联合以增强不同类型癌症抗肿瘤反应的理想靶点。然而，需要进行大量研究，以准确识别免疫敏感患者并促进针对ICIs诱导的肿瘤的强大免疫应答。该综述将鼓励未来靶向IL-17和其他白细胞介素的基础研究和新临床试验，以扩大ICIs对癌症患者的临床益处。
图. IL-17在CRC中 的作用
图. 过去十年中关于结直肠癌中IL-17水平和Th17细胞数量增加的主要发现
图. IL-17上调结直肠癌PD-L1表达的机制
图. 微卫星稳定型结直肠癌的异质性肿瘤微环境
⑨ Safety and Activity of PolyPEPI1018 Combined with Maintenance Therapy in Metastatic Colorectal Cancer: an Open-Label, Multicenter, Phase Ib Study
PolyPEPI1018联合维持治疗在转移性结直肠癌中的安全性和活性：一项开放标签，多中心、Ib期研究
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35472243/
Hubbard JM, et al. Clin Cancer Res. 2022 Jul 1;28(13):2818-2829.
PMID: 35472243
IF: 13.801
研究目的
化疗是转移性结直肠癌(mCRC)的标准治疗，免疫治疗在微卫星稳定 (MSS)mCRC(一种“冷”肿瘤)中不起作用。PolyPEPI1018是一种现成的多肽疫苗，来源于mCRC中经常表达的7种肿瘤相关抗原(TAA)。本研究评估了PolyPEPI1018联合一线维持治疗对MSS mCRC患者的疗效。
研究设计
11例MSS mCRC患者在化疗和生物制剂一线诱导后接受PolyPEPI1018和Montanide ISA51VG皮下给药联合氟尿嘧啶/生物制剂辅助治疗 (NCT03391232)。在研究的A部分中，5例患者接受单次给药，在B部分中，6例患者接受最多3次PolyPEPI1018给药，每12周一次。主要终点是安全性，次要终点包括初步疗效、外周和肿瘤水平的免疫原性以及免疫相关性。
研究结果
PolyPEPI1018疫苗接种是安全的，且耐受性良好。未发生疫苗相关严重不良事件。80%的患者对≥3种TAA有CD8+T细胞应答。治疗后，4例患者的肝活检中有3例检测到肿瘤浸润淋巴细胞密度增加，同时免疫相关基因标志的表达增加。3例患者有客观缓解(根据RECISTv1.1)，2例患者符合根治性手术条件。与单次给药相比，接受多次给药的患者中位无进展生存期更长(12.5 vs. 4.6个月；P=0.017)，表明存在剂量-疗效相关性。宿主HLA基因型可预测多抗原特异性T细胞应答(P=0.01)，提示临床结局。
研究结论
对于不可切除的MSS mCRC患者，在维持化疗中加入PolyPEPI1018是安全的，与特异性免疫应答和抗肿瘤活性相关，需要在随机对照环境中进一步证实。
图. 研究前、研究中和研究后个体患者病程的泳图分析（事后分析）
图. 通过IVS ELISpot测定的每例患者中TAA特异性CD8+ T细胞应答的广度和CD4+T细胞应答的幅度。接种后(Po)结果是研究期间每名受试者测量的最大应答
表. 患者的HLA I类基因型预测的TAA特异性PEPI和通过IVS ELISpot检测的TAA特异性CD8+ T细胞应答之间的相关性
注：目前PolyPEPI1018尚未在中国大陆获批肠癌适应症
⑩ A phase I/Ib study of regorafenib and nivolumab in mismatch repair proficient advanced refractory colorectal cancer
瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在错配修复稳定的晚期难治性结直肠癌中的I/Ib期研究
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35526308/
Kim RD,et al.Eur J Cancer. 2022 May 5;169:93-102.
PMID: 35526308
IF: 10.002
研究目的
与错配修复缺陷型(dMMR)结直肠癌(CRC)相比，错配修复正常型(pMMR)CRC通常对抗PD-1免疫疗法无应答。最近的临床前数据表明，瑞戈非尼可能增强抗PD-1免疫疗法的抗肿瘤活性。然而，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的安全性和有效性在难治性转移性 pMMR CRC患者中尚未确定。本研究旨在评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗转移性 pMMR CRC的安全性和有效性。
研究方法
一项在难治性转移性pMMR CRC患者中进行的I/Ib期研究，采用标准3 + 3设计，以及对最大耐受剂量(MTD)的剂量扩展。患者接受瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗。主要终点是剂量限制性毒性(DLT)和MTD。次要终点是客观缓解率、安全性和总生存期（OS）。
研究结果
共招募了52例患者，其中51例患者接受了至少一剂治疗。3例患者出现DLT (均为3级皮疹)。MTD为瑞戈非尼80 mg和纳武利尤单抗240 mg，每2周一次。最常见的3/4级治疗相关不良事件是高血压(16%)、皮疹(10%)和贫血(6%)。40例可评估患者中，4例(10%)部分缓解，包括1例未确认的缓解，21例（53%）疾病稳定，疾病控制率为63%。中位无进展生存期和总生存期分别为4.3个月和11.1个月。
结论
在转移性pMMR CRC中，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗患者耐受性良好，但治疗效果似乎有限。
试验注册：ClinicalTrials.gov 编号：NCT03712943。
表. 治疗相关不良反应
表. 最佳总缓解率和疾病控制率
图. 蜘蛛图和瀑布图。A. 蜘蛛图：基线纵向变化百分比(RECIST)；B. 瀑布图：肿瘤大小较基线的最大百分比变化
图. 瑞戈非尼和纳武利尤单抗治疗错配修复正常的晚期难治性结直肠癌的PFS和OS
注：目前瑞戈非尼联合纳武利尤单抗尚未在中国大陆获批肠癌适应症
⑪ Anti-PD-1-based immunotherapy as curative-intent treatment in dMMR/MSI-H rectal cancer: A multicentre cohort study
基于抗PD-1免疫疗法作为dMMR/MSI-H直肠癌的根治性治疗：一项多中心队列研究
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36030556/
Wang QX, et al. Eur J Cancer. 2022 Aug 25;174:176-184.
PMID: 36030556
IF：10.002
背景
在一部分DNA 错配修复缺陷 (dMMR)/微卫星高度不稳定 (MSI-H) 直肠癌患者中，抗程序性细胞死亡蛋白1(抗PD-1)免疫治疗后可获得临床完全缓解 (cCR)。然而，尚无不进行手术而采用免疫治疗作为这些患者根治性治疗的安全性数据
方法
回顾性收集在6家机构接受抗PD-1免疫治疗后达到cCR且将免疫治疗作为根治性治疗的dMMR/MSI-H直肠腺癌患者。使用Kaplan-Meier方法分析生存结局。
结果
纳入了19例患者，中位年龄48岁(范围19-63岁)。1例诊断为Ⅰ期，4例为Ⅱ期，14例为Ⅲ期。16例患者接受抗PD-1免疫治疗作为一线治疗，11例患者接受抗PD-1抗体单药治疗。自开始治疗至cCR的中位时间为3.8 (范围：0.7-6.5)个月。在达到cCR后中位随访17.1(范围3.1-33.5)个月，未观察到局部或远处复发。整体队列的2年无局部复发生存率、无远处转移生存率、无病生存率和总生存率分别为100%、100%、100%和100%。
结论
对于在抗PD-1免疫治疗期间达到cCR的dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者，采用免疫治疗作为根治性治疗可能是一种替代方案。需要更长时间的随访和更大队列来验证这种新治疗方法。
图. 采用抗PD-1免疫治疗作为根治性治疗患者(N=19)的泳道图。每个条形代表本研究中的1例受试者
图. 整体队列的无病生存期(N=19)
⑫ Phase II study of durvalumab (anti-PD-L1) and trametinib (MEKi) in microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC)
度伐利尤单抗(抗PD-L1)和曲美替尼(MEKi)治疗微卫星稳定(MSS)转移性结直肠癌(mCRC)的II期研究
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36007963/
Johnson B, et al. J Immunother Cancer. 2022 Aug;10(8):e005332..
PMID: 36007963
IF：12.469
背景
免疫检查点抑制剂单药治疗对微卫星稳定(MSS)转移性结直肠癌(mCRC)患者无效。本研究探索曲美替尼(T)联合度伐利尤单抗(D)是否可以通过成功启动和激活T细胞来改变免疫肿瘤微环境(TME)。
方法
开放标签、单中心、II期试验 (NCT03428126)，主要终点为T + D联合治疗难治性 MSS mCRC患者的免疫相关缓解率。每4周静脉注射1500 mg 度伐利尤单抗，度伐利尤单抗治疗前1周开始口服曲美替尼2 mg/天。采用Simon 2 阶段设计，第一阶段入组29例患者，需要至少有2例患者缓解才能进入第2阶段。在基线 (BL) 和第4周 (治疗早期[OT]))采集肿瘤活检样本。
结果
29例接受治疗的患者中有48%是女性，中位年龄48岁(范围28-75岁)，中位既往治疗2次(范围1-5次)。无4级或5级治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的任何级别 TRAE为痤疮样皮疹，17%为3级。29例患者中的1例证实部分缓解 (PR) 持续9.3个月，总缓解率为3.4%。7例患者疾病稳定 (SD)，5例患者 (1例PR，4例SD) 发现总癌胚抗原(ng/mL)降低(最佳百分比降低：分别为94%、95%、42%、34%和22%)。中位无进展生存期为3.2个月(范围1.1-9.3个月)。3例同时存在肝和肺转移的患者显示不一致的缓解，其中肺转移存在临床获益，但肝转移不存在临床获益。BL 和4周 OT 肿瘤组织流式细胞术的比较显示 T 细胞浸润无变化，但CD8 T细胞上PD-1和Tim3表达上调。然而，与BL相比，OT观察到 PD-1 和 Tim3 作为单一标志物和共表达标志物的表达增加(分别为P= 0.03、P = 0.06和P = 0.06)。
结论
T + D在难治性 MSS mCRC 患者中的耐受性可接受。研究第一阶段的缓解率不符合进入第二阶段的疗效标准。转移疾病的特定部位可能影响新型免疫联合治疗试验的结果。
图. (A) 无进展生存期和 (B) 总生存期，(C) 异常缓解者-部分缓解伴CEA 趋势和 (D) T + D期间的ctDNA动力学。CEA，癌胚抗原；ctDNA，循环肿瘤DNA
注：度伐利尤单抗联合曲美替尼目前尚未在中国大陆获批CRC适应症。
⑬ DDR1 functions as an immune negative factor in colorectal cancer by regulating tumor-infiltrating T cells through IL-18
DDR1 通过 IL-18 调节肿瘤浸润性 T 细胞在结直肠癌中发挥免疫负调控因子的作用
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35969377/
Duan X, et al. Cancer Sci. 2022 Aug 15.
PMID: 35969377
IF: 6.518
摘要
以程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体 1(PD-1/PD-L1) 免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法在抗肿瘤治疗领域取得了长足的进步，但大多数结直肠癌患者并不能从免疫治疗中获益。盘状结构域受体1(DDR1) 是一种酪氨酸激酶受体，通过胶原结合激活，并在多种恶性肿瘤中过表达。然而，DDR1在结直肠癌和免疫调节中的作用仍不清楚。本研究发现 DDR1 在结直肠癌组织中高表达，与患者生存呈负相关。研究证实 DDR1 仅在体内促进结直肠肿瘤生长。机制上，DDR1是结直肠癌的免疫负调控因子，通过抑制 IL-18 合成参与CD4 + 和CD8 + T细胞的低浸润。本研究还报道了 DDR1 通过激活 c-Jun 氨基末端蛋白激酶 (JNK) 信号通路增强 PD-L1 的表达。总之，本研究发现阐明了 DDR1 在结直肠癌中的免疫抑制作用，这可能是增强结直肠癌免疫治疗疗效的一个新靶点。
图. DDR1 过表达与 CRC 的预后呈负相关，而 DDR1 在体外不影响 CRC 细胞增殖
图. IL-18 过表达促进肿瘤组织CD4 + 和CD8 + T细胞的浸润
① Adoptive NK Cell Transfer as a Treatment in Colorectal Cancer Patients: Analyses of Tumour Cell Determinants Correlating With Efficacy In Vitro and In Vivo
过继性NK细胞移植作为结直肠癌患者的治疗：与体内体外疗效相关的肿瘤细胞决定因素分析
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35747143/
Lanuza PM, et al. Front Immunol. 2022 Jun 7;13:890836.
PMID: 35747143
IF: 8.786
背景
结直肠癌（CRC）是一种异质性疾病，具有可变的突变谱和肿瘤微环境，影响肿瘤进展和治疗应答。虽然化疗耐药和免疫原性较差的CRC仍然是一个挑战，但由生物标志物指导的新策略开发有助于对患者进行分层和治疗。同种异体NK细胞移植可作为化疗耐药和免疫原性较差的CRC的替代疗法。
方法
采用转录组学和免疫组化技术分析人CRC样本中NK细胞相关的免疫标志物，并分析与肿瘤进展以及总生存相关的标志物。使用结合细胞因子和饲养层细胞的方案分析扩增的同种异体NK细胞在体外和体内的抗肿瘤能力，并分析其与CRC突变状态和调节NK细胞活性的免疫检查点（IC）受体的配体表达的关联。
结果：HLA-I下调和NK细胞浸润与II期高微卫星不稳定性（MSI-H）CRC患者更佳的总生存期相关，提示HLA-I作为预后生物标志物的作用以及NK细胞免疫治疗的潜在获益。活化的异基因NK细胞能够在没有PD-1和TIM-3限制的情况下消除CRC培养物，但受到HLA-I表达的影响。体内实验证实了该疗法对HLA+和HLA- CRC细胞系均有效。同时给予帕博利珠单抗未能改善肿瘤控制。
结论
本文结果揭示了CRC肿瘤的免疫学特征，其中免疫原性（MSI-H）和免疫逃逸机制（HLA下调）有利于NK细胞在疾病早期进行免疫监测。基于上述结果，无论T细胞相关抑制性IC配体的表达如何，异基因NK细胞疗法都可以靶向表达导致不良预后的突变的肿瘤。总体而言，本研究为CRC分层以及基于NK细胞的治疗提供了新的潜在理论基础。
图. HLA-A表达作为CRC患者预后生物标志物的特征
图. CRC肿瘤异种移植模型中过继性NK细胞移植的疗效
② Comprehensive Analysis Identifies PI3K/Akt Pathway Alternations as an Immune-Related Prognostic Biomarker in Colon Adenocarcinoma Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitor Treatment
综合分析将 PI3K/Akt 通路改变确定为接受免疫检查点抑制剂治疗的结肠腺癌患者的免疫相关预后生物标志物
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35707003/
Lin A, et al. J Immunol Res. 2022 Jun 6;2022:8179799.
PMID: 35707003
IF: 4.493
背景
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）受到了广泛关注，在各种癌症的治疗方面取得了突破性进展。然而，ICI治疗具有选择性，其对许多患者的疗效并不理想。因此，确定ICI治疗应答的预后生物标志物至关重要。PI3K/Akt通路在肿瘤的形成和转移中起重要作用。然而，对于接受免疫治疗的结肠腺癌（COAD）患者，没有已发表的阐明PI3K/Akt通路突变与预后之间的关系的报告。
方法
研究收集了来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库中COAD队列的数据，包括全外显子组测序（WES）数据、RNA-seq数据和临床数据。还收集了接受免疫治疗的COAD患者队列的数据，包括临床预后和靶标测序的数据。研究招募了南方医科大学珠江医院的50例COAD患者（Local-COAD），并进行了靶标测序。分析了PI3K/Akt通路突变对患者临床预后、免疫原性和免疫微环境的影响。采用基因集富集分析（GSEA）分析明显上调和下调的信号通路。利用这些结果来推测PI3K/Akt突变可能影响COAD患者预后的潜在机制。
结果
单变量和多变量Cox分析以及Kaplan-Meier（KM）生存曲线显示，PI3K-Akt突变患者的总生存期（OS）优于无PI3K-Akt突变的患者。通过全景图筛选两个队列中突变率显著的基因。为了识别免疫活化细胞，采用CIBERSORT分析22种免疫细胞的变化。同样，PI3K/Akt突变（PI3K/Akt-MT）组患者的免疫原性显著增加，包括肿瘤突变负荷（TMB）、新抗原负荷（NAL）和MANTIS评分的增加。采用GSEA确定了与免疫应答相关的上调通路。
结论
PI3K/Akt通路突变状态可作为COAD患者ICI治疗应答的独立预测指标。PI3K/Akt突变与改善的OS，更高的免疫原性，更高的免疫反应评分和活化的免疫细胞的增加相关。
图. 免疫治疗队列的单变量和多变量Cox回归分析以及Kaplan-Meier（KM）生存曲线
图. PI3K/Akt-MT结直肠癌患者接受ICI治疗的预后更佳的的潜在机制
③ Metabolic pathway-based molecular subtyping of colon cancer reveals clinical immunotherapy potential and prognosis
基于代谢途径的结肠癌分子亚型揭示临床免疫治疗潜力和预后
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35731273/
Dai Z, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jun 22.
PMID: 35731273
IF: 4.322
目的
结肠癌因其高异质性而面临临床诊断和管理的挑战。为了更高效、更便捷地诊断和治疗结肠癌，研究致力于通过开创基于代谢途径的分类系统来表征结肠癌的分子特征。
方法
基于前一阶段采集的113个代谢途径和基因，研究通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）对训练集中的各样本的代谢途径进行评分和筛选，得到与结肠癌复发相关的16个代谢途径。在复发相关代谢途径评分的训练集样本的一致性聚类中，确定了2个稳健的结肠癌分子亚型（MC1和MC2）。此外，对亚型的生存差异、代谢特征、临床特征、功能富集、免疫浸润、与其他亚型的差异、干细胞指数、TIDE（Tumor immune dysfunction and exclusion）预测和药物敏感性等进行了多角度分析，最终构建了结肠癌预后模型。
结果
基于较高的免疫活性和免疫检查点基因表达，MC1亚型的预后较差。MC2亚型与高代谢活性、免疫检查点基因低表达以及更好的预后相关。MC2亚型对PD-L1免疫治疗的应答比MC1亚型更灵敏。然而，研究没有观察到两种分子亚型的肿瘤突变负荷存在显著差异。
结论：基于代谢途径的结肠癌两种分子亚型具有不同的免疫特征。构建基于亚型差异基因的预后模型可为针对独特肿瘤代谢特征的个体化治疗提供有价值的参考。
图. 研究思路
④ Evaluating the Microsatellite Instability of Colorectal Cancer Based on Multimodal Deep Learning Integrating Histopathological and Molecular Data
基于整合组织病理学和分子数据的多模态深度学习评估结直肠癌的微卫星不稳定性
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35865460/
Qiu W, et al. Front Oncol . 2022 Jul 5;12:925079.
PMID: 35865460
IF：5.738
摘要
微卫星不稳定性（MSI）是免疫治疗和诊断Lynch综合征的重要生物标志物，是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星（MS）序列长度改变的现象。然而，传统此处wet不应翻译出来实验室的MSI检测耗时且依赖于实验条件。此外，尚未对MSI状态与各种分子（如mRNA 和miRNA）之间的关联进行全面研究。本研究首先使用癌症基因组图谱（TCGA）中的CRC数据研究MSI状态与几个分子之间的关联，包括mRNA、miRNA、lncRNA、DNA甲基化和拷贝数变异（CNV）。然后，研究人员开发了一个新的深度学习框架，基于苏木精和伊红（H&E）染色图像预测MSI状态，并通过多模态紧凑双线性池将H&E图像与上述分子结合。研究结果显示，在高微卫星不稳定性（MSI-H）患者组和低微卫星不稳定或微卫星稳定（MSI-L/MSS）患者组之间，mRNA、miRNA和lncRNA存在显著性差异。通过单独使用H&E图像，可以在五倍交叉验证中以0.809的可接受预测曲线下面积 (AUC) 预测 MSI状态。H&E图像与单一分子类型的融合模型比单独使用H&E图像具有更高的预测精度，H&E图像结合DNA甲基化数据时的AUC最高为0.952。然而，当将H&E图像结合所有类型的分子数据时，预测精度将降低。综上所述，将H&E图像结合深度学习可以预测CRC的MSI状态，通过整合适当的分子数据可以进一步提高其准确性。该项研究在实践中可能具有临床意义。
图. 实验流程图。（A）仅H&E图像数据；（B）H&E图像结合多组学数据
图. H&E图像和结合组学数据的图像性能。
（A） 图像和图像结合组学数据的AUC得分；（B）每种模式在准确性、精确性、召回率和F1得分指数方面的表现
基于文献“Study protocol of a phase II study to evaluate safety and efficacy of neo-adjuvant pembrolizumab and radiotherapy in localized rectal cancer”
述评
直肠癌（RC）是全世界最常见的癌症之一，也是癌症死亡的主要原因1。近年来，免疫治疗极大地改变了包括直肠癌在内的各种恶性肿瘤的治疗格局2。目前，PD-1抑制剂帕博利珠单抗已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为MSI-H/dMMR CRC患者的单药一线标准治疗3,4。然而，具有MSI-H分子特征的直肠癌患者占比仅有1%~3%，对于占比更高的MSS患者来说，单纯免疫治疗的疗效较差1。基于此，目前许多研究正在针对这一人群探寻有效的免疫联合治疗方案。临床前研究表明，放疗具有重塑肿瘤免疫微环境、促进抗肿瘤免疫应答的作用。值得注意的是，放疗联合免疫治疗可能有协同作用，通过诱导PD-1/PD-L1表达上调，从而增强PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果5。
VOLTAGE研究评估了新辅助放化疗后序贯纳武利尤单抗免疫治疗在MSS局部进展期直肠癌的疗效。结果显示，该组合在MSS RC治疗中表现出初步的抗肿瘤活性（pCR= 30%），且具安全性6。但类似的组合（如SCPRT与ICIs）从未在RC上进行过试验1。
基于此，一项II期单臂研究评估了新辅助帕博利珠单抗联合放疗在局限性直肠癌中的安全性和有效性（NCT04109755）1。该项临床试验目前处于开放状态，将招募25例患者，他们将接受SCPRT治疗（5 Gy×5天），并在延迟手术后注射四次帕博利珠单抗。主要结果包括pCR，次要结果包括耐受性、安全性、生存缓解以及肿瘤和外周血中的免疫和细胞动力学。研究假设放疗将诱导免疫原性细胞死亡，导致炎症、新抗原释放和重塑TME，从而引发适应性抗肿瘤免疫反应。而免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗的加入将放大由肿瘤特异性T细胞介导的免疫反应。当放疗联合帕博利珠单抗后，TME中的CD3+、CD8+和FoxP3+T细胞将增加，外周血中免疫细胞群将发生动态变化，以及由于瘤内免疫浸润增加而导致的肿瘤消退增加。该项临床试验将产生有关该联合疗法安全性和有效性的重要临床数据，并对与该联合疗法相关的免疫学变化提供宝贵见解。
综上所述，我们应该充分认识到免疫治疗在未来直肠癌新辅助治疗中的广阔应用前景，加快对免疫治疗在新辅助治疗、转化治疗领域的临床研究，扩大样本，验证其临床效果，筛选获益人群。
1. Corrò C, et al. BMC Cancer . 2022 Jul 15;22(1):772.
2. Sumransub N, et al. Mol Ther Oncolytics . 2021 May 14;22:1-12.
3. Casak SJ, et al. Clin Cancer Res . 2021 Sep 1;27(17):4680-4684.
4. MERCK’s Official website：Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Approved in China in Combination With Chemotherapy for First-Line Treatment of Patients With Locally Advanced Unresectable or Metastatic Esophageal or Gastroesophageal Junction (GEJ) Carcinoma
5. Chen C, et al. Hum Vaccin Immunother . 2021 Jun 3;17(6):1555-1567.
6. 2020 EMSO GI. Oral-37.
⑤ Amino acid metabolism genes associated with immunotherapy responses and clinical prognosis of colorectal cancer
与结直肠癌免疫治疗缓解和临床预后相关的氨基酸代谢基因
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35992263/
Peng X, et al. Front Mol Biosci. 2022 Aug 5;9:955705..
PMID: 35992263
IF: 6.113
摘要
基于氨基酸代谢相关基因(AAMRGs)，本研究旨在筛选出关键的预后相关基因，寻找结直肠癌氨基酸代谢与肿瘤免疫微环境的潜在相关性。从MsigDB数据库共获得448个氨基酸代谢相关基因。风险特征建立是基于从 TCGA 数据库下载的403例患者数据的差异表达基因、单变量 Cox 和LASSO 分析。进行生存分析和独立性检验，以确认风险特征的有效性。利用单样本基因集富集分析(ssGSEA)、肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤免疫功能障碍和排斥(TIDE)评分、从The Cancer Immunome Atlas数据库获得的免疫表型评分、药物 IC50 等指标寻找风险特征、免疫状态、免疫治疗缓解和结直肠癌药物敏感性之间的关系。本研究鉴定出5个用于构建风险特征的氨基酸代谢相关基因，包括ENOPH1、ACAT1、ALDH4A1、FAS和ASPG。低风险组与更好的预后显著相关 (P < 0.0001)。在整个数据集中，1年、3年和5年的曲线下面积 (AUC) 分别为0.717、0.734和0.764。本研究还发现，低风险亚组与免疫细胞活性更高相关，一些免疫检查点的表达更高，更有可能从免疫治疗中获益。ssGSEA 显示，除了谷氨酰胺组氨酸、赖氨酸、酪氨酸和L-苯丙氨酸代谢过程外，其他氨基酸代谢途径在低风险评分的样本中活性更高，而大多数氨基酸的合成和转运活性相似。Hedgehog信号通路、WNT/β-catenin信号通路、有丝分裂、notch信号通路和TGF-β信号通路是与风险评分呈正相关的前5个通路。综上所述，AAMRGs与 CRC 患者的免疫微环境相关，可作为预测患者预后和免疫治疗缓解的生物标志物。
图. 训练集、测试集和整个数据集的生存分析图、患者生存时间和生存状态分布图以及5个AAMRGs表达热图
⑥ Serial Circulating Tumor DNA in Monitoring the Effect of Neoadjuvant and Adjuvant Immunotherapy in Patients With Colon Cancer: Case Series and Review of the Literature
连续循环肿瘤DNA监测结肠癌患者新辅助和辅助免疫治疗效果：病例系列和文献综述
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35980372/
Qin Q, et al. J Immunother. 2022 Oct 1;45(8):358-362.
PMID: 35980372
IF：4.912
摘要
尽管程序性死亡受体1抑制剂显著改善了 DNA 错配修复缺陷 (dMMR)/微卫星高度不稳定 (MSI-H) 晚期结直肠癌患者的生存，但新辅助和辅助治疗的临床数据有限。循环肿瘤DNA (ctDNA) 在精准肿瘤学中的作用前景广阔，但其在免疫治疗中的临床意义有待验证。本文报告3例接受新辅助和辅助免疫治疗并进行连续 ctDNA 分析的结肠患者的病例系列。报告总结了3例接受新辅助/辅助免疫治疗的局部晚期或复发性 dMMR/MSI-H/聚合酶ε (POLE) 突变阳性肿瘤患者的临床和分子详情。1例诊断为Lynch综合征的 IV 期复发性结肠癌患者接受信迪利单抗单药辅助治疗，无进展生存期 (PFS) 超过16个月；1例 MSI-H/高肿瘤突变负荷的IIIc期结肠癌患者接受特瑞普利单抗单药新辅助治疗，术前评估为临床完全缓解，继续接受信迪利单抗单药辅助治疗，PFS超过17个月；1例 POLE P286R 突变的II期结肠癌患者也接受信迪利单抗单药辅助治疗，PFS超过17个月。所有患者在根治性手术后均可检测到ctDNA，并在辅助免疫治疗过程中清除ctDNA。在撰写本报告时，所有3例患者均处于无肿瘤疾病生存状态。需要进一步的研究来评估程序性死亡1受体抑制剂新辅助和辅助治疗在dMMR/MSI-H/POLE 突变的局部晚期和转移性结直肠癌中的长期疗效以及 ctDNA 监测的作用。
表. 3例患者的特征、治疗及ctDNA、CEA、LDH和 NLR 监测
⑦ Roles of circulating tumor DNA in PD-1/PD-L1 immune checkpoint Inhibitors: Current evidence and future directions
循环肿瘤DNA在PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂中的作用：当前证据和未来方向
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35998502/
Liu Z, et al. Int Immunopharmacol. 2022 Aug 20;111:109173.
PMID: 35998502
IF：5.714
摘要
循环肿瘤 DNA(ctDNA) 测序为早期诊断和检测及监测微小残留病灶带来了很大希望。血液ctDNA 通过检测肿瘤细胞中发现的改变(如细胞凋亡和坏死)来监测特定肿瘤。由于半衰期较短，ctDNA可反映治疗方法对肿瘤的实际负担。此外，与侵袭性组织活检相比，ctDNA可能更适合监测肿瘤的发展和治疗。基于ctDNA的液体活检为靶向治疗和精准医疗带来了助力。值得注意的是，多个ctDNA分析平台已广泛应用于临床免疫治疗。通过目标测序，ctDNA的早期变化可以预测对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的反应。多项研究证明了ctDNA动力学与抗PD1抗体之间存在相关性。尽管这种生物标志物为早期肿瘤检测带来了重大前景，仍需要进一步研究和开发。本综述主要描述 ctDNA 的基础及其目前在肿瘤学和免疫治疗中的应用，无论是用于临床管理还是早期检测，强调其优势和固有的局限性。
图. ctDNA在肿瘤中的机遇与挑战
图. ctDNA的临床应用
审批编号：MI-PD1-3554-CN
过期日期：6/1/2023
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